慢性阻塞性肺疾病急性加重期治疗及结局指标的系统评价

王海峰 李建生 余学庆 王至婉 李 亚(河南中医学院第一附属医院，河南 郑州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重常导致高死亡率、高致残率以及过高的经济负担。国内外多项指南均推荐使用支气管舒张剂(β2受体激动剂、抗胆碱药等)、全身使用糖皮质激素、抗生素和无创性正压通气(NIPPV)治疗等，但在与安慰剂的对照研究中，国内很少有研究对治疗措施进行系统评价以证明其益处。因此，本研究拟对国内治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的文献进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源 系统地检索了中国生物医学文献数据库、中文期刊全文数据库、中国科技期刊数据库。中文检索词包括:慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、COPD、肺气肿;其他检索词见表1。检索时限包括1998年5月至2009年10月。

1.2 评价与筛选方法 ①针对计算机检索文献，根据纳入标准对每一篇文献的题目、内容摘要进行阅读，剔除不合格文献;②经初步筛选后的文献进行逐篇阅读全文，进行二次筛选;③未全文收录者，进行手工查阅;④将三个文献数据库中的合格文献进行对比，相同文献仅取具有详细信息的报告。

1.3 纳入标准 ①研究类型:在中国进行的随机对照试验(RCT);②患者纳入标准为:年龄＞18岁，明确诊断为AECOPD的患者，病例的诊断标准参照Anthonisen等有关AECOPD的定义〔1〕;③干预措施:以全身应用糖皮质激素、抗生素和 NIPPV为干预措施治疗慢性阻塞性肺疾病，并以考察疗效为主要目的，对照组接受安慰剂或西医常规治疗;④结局指标:包括病死率、插管率、血气分析、肺功能、平均住院天数及安全性指标等。

表1 相关检索词

1.4 质量评价标准 由两名评价员独立检索并提取资料，意见不一致时通过讨论解决。对试验报告中资料不明的地方通过致电原文献作者获取相关信息。方法学质量评价包括:①是否采用随机分配方法，是否描述随机分配序列的产生方法，随机分配方法是否正确;②是否进行分配方案的隐藏，是否描述隐藏的方法，隐藏方法是否正确;③是否采用盲法，盲法是否正确;④是否存在病例退出或失访，是否对退出或失访病例进行描述，若是，是否采用意向性治疗(ITT)分析。

纳入研究的方法学质量采用Jadad改良质量评价法〔2〕。研究小组对初始纳入的每篇RCT文献进行严格的质量评价，不能完全确定为RCT者不予评分。对于糖皮质激素和抗生素研究，对Jadad评分≥2分的文献进行系统评价;对于NIPPV，由于无法采用盲法，对Jadad评分≥2分的文献进行系统评价。

1.5 资料处理及数据分析 纳入研究有足够相似性时，使用统计分析软件包(RevMan 5.0)对提取资料进行Meta分析，否则采用描述性分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示，连续资料采用权重均数差(WMD)及其95%CI表示。对异质性检验采用P≤0.10和I2≥50%作为显著性判断标准，当P＞0.1和I2＜50%时，采用固定效应模型;当P≤0.1和I2≥50%时，采用随机效应模型。

各个疗效判定指标的分析均遵循ITT分析原则，若原始研究未提供ITT分析的统计资料，则meta分析仍以符合方案的数据为准。在计数资料的meta分析中，采用下列方法对失访病例进行处理:①假设所有失访者均为最坏或最佳结局;②假设糖皮质激素、抗生素和NIPPV为干预措施的治疗组失访者为最坏结局而对照组失访者为最佳结局。若各临床试验提供的数据不能进行meta分析，则只对其进行描述性的定性分析。

2 结果

2.1 NIPPV治疗 七项研究比较了无创正压机械通气与常规治疗治疗AECOPD〔3～9〕，方法学评价见表1。所有的研究均发表于2005年后，多数研究选择双水平气道正压(BiPAP)模式行NIPPV，每天使用NIPPV 3～15 h，多数研究明确了临床插管行有创通气治疗的指征。随机对照试验总体证明了有望通过应用NIPPV以缓解呼吸肌疲劳和预防呼吸衰竭的进一步加重，从而达到减少患者气管插管需求率(简称插管率)，甚至降低其住院病死率的目的。

六项研究进行了插管率的比较〔3～8〕，NIPPV减低插管率为72%(RR0.28;95%CI0.16～0.48;P=0.76)。三项研究对病死率进行了观察〔3～5〕，住院病死率下降了52%(RR0.48;95%CI0.22～1.04;P=0.84)。只有两项研究比较了住院天数〔3，4〕，显示 通 气 治 疗 组 能 减 少 住 院 天 数 1.01 d(95%CI－6.89，4.87;P=0.74)，但无统计学意义。血气分析显示，通气治疗组能提高AECOPD患者的pH值约0.03(95%CI0.01，0.05;P=0.004)。

四项研究对 NIPPV 的安全性进行了评价〔3～6，8〕，最常见的不良反应为胃肠胀气，平均发生率为16.19%;其次为局部皮肤压伤，平均发生率为7.77%;鼻炎1.8%(3/171)，误吸1.2%(2/171)，面罩漏气明显影响通气效果的比率为29.8%(51/171)〔3〕。无并发症的相关死亡发生。

表1 无创通气治疗AECOPD纳入研究的特征及方法学质量

2.2 全身应用糖皮质激素 三项研究共220例AECOPD患者被纳入研究〔10～12〕，方法学评价见表2。患者平均年龄为71岁，均为住院患者，一项研究使用了口服泼尼松进行治疗〔10〕，两项研究先静脉内给甲泼尼龙，然后序贯予口服泼尼松进行治疗〔11，12〕。一项研究 Jadad 改良质量评分为 6 分〔10〕，其他两项为2分〔11，12〕。只有一项研究描述了研究过程中因不良事件、依从性差和病情加重退出试验的病例数〔10〕，三项研究疗程分别为2 w、15 d、6 w，所有试验均在14 d左右设有观察时点，因此，疗后结果对比均为2 w。只有一项研究描述了治疗失败率〔10〕，安慰剂组治疗失败率为13.95%，治疗组失败率为6.98%，总体治疗失败率下降了54%(RR 0.46;95%CI0.11～1.98;P=0.30)。只有一项研究比较了患者住院天数〔10〕，安慰剂组平均住院时间(13.5±3.6)d，激素治疗组平均住院时间(12.4±4.1)d，平均住院天数下降了1.1 d(95%CI－2.73～0.53;P=0.19)。三项研究均进行了治疗前后肺功能测定(FEV1)，测量时点为治疗2 w后，采用随机效应模型，激素治疗组较安慰剂组 FEV1提高了0.17(95%CI0.15～0.19;P＜0.01，I2=96%)。一项研究对药物安全性进行了评价〔10〕，激素治疗组1例因出现上消化道出血，2例出现浸润型肺结核，剩余两项研究缺乏对药物不良反应的报道。三项研究均未报道死亡病例。

表2 全身应用激素治疗AECOPD纳入研究的特征及方法学质量

3 讨论

目前国内有关AECOPD的治疗仍不规范。尽管中华医学会制定了中国的COPD诊治指南，并不断进行更新，其推荐证据多借鉴国外的随机对照和系统评价结果，是否适合国内人群推广尚未可知。因此，本研究旨在立足于国内发表的、以国内COPD急性加重期人群为受试对象的随机对照临床研究，对有关AECOPD的主要治疗方案的有效性、安全性进行系统评价，为寻求适合国人的COPD急性加重期治疗措施提供循证医学证据，同时对其结局指标的选择和使用进行总结。

3.1 研究的质量 在本系统评价中，只纳入了相对较高质量的文献。关于全身激素和抗菌药物治疗的文献本拟纳入改良Jadad评分3分以上的研究，由于国内文献质量较差，改纳入标准为2分以上;而NIPPV治疗由于无法采用盲法，纳入标准为2分以上。纳入的10篇文献中有2篇文献改良Jadad评分为5分以上〔3，10〕，2 篇文献 Jadad 评分为 3 分〔4，6〕，其余 6 篇文献Jadad 评分为 2 分〔5，7～9，11，12〕。所纳入文献都有随机字样，有 7篇文献描述采用随机数字表进行随机分组〔3～6，10，12〕，3 篇文献未具体描述随机方法〔7，9，11〕。有 2 篇文献描述了随机方案的隐藏〔3，10〕，其余 8 篇未提及〔4～9，11，12〕。有 1 篇文献〔10〕采用了双盲双模拟法并描述了盲法的具体实施方案，这使得产生实施偏倚和测量偏倚的几率减小。纳入的10篇文献都对基线情况包括年龄、性别、病程、病情严重程度等进行了统计学检验，都使用了正确的统计分析方法，所纳入研究的基线情况一致。有6篇文献提及病例退出情况〔4，6，7，9，10〕，只有 2 篇文献作了 ITT 分析〔3，10〕，其余 4 篇均未报告退出与失访〔5，8，11，12〕，但从纳入研究的数据来看，试验组与对照组例数相等，可能未发生退出与失访。

3.2 临床疗效分析 2006年COPD全球倡议〔13〕及我国慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)〔14〕均认为全身使用糖皮质激素对加重期治疗有益，可促进病情缓解和肺功能的恢复，积极的抗生素治疗和无创性机械通气也被认为对AECOPD有益。本次评价研究发现全身应用糖皮质激素可以降低治疗失败率，减少平均住院天数，改善肺功能，与国外研究结果一致〔15〕。由于在国内文献中未发现抗菌药物与安慰剂对照或空白对照治疗AECOPD的研究，所以对于国内抗菌药物治疗AECOPD的效果无法进行评价。本次评价研究发现无创通气可以减低重症患者的插管率，降低其住院病死率，减少住院天数(入选的两项研究结果不一致)，改善动脉血气分析pH值，但是并未对pH值严重程度分层进行插管率的研究，因此何时开始NIPPV最佳，尚需进一步研究。

由于AECOPD的高病死率，病死率下降也成为AECOPD的主要治疗目标，本研究发现全身应用糖皮质激素和无创性机械通气均可以降低AECOPD的病死率。由于住院天数与经济费用密切相关，住院天数也是AECOPD的主要治疗目标之一，全身应用糖皮质激素和无创性机械通气均可减少住院天数，全身应用糖皮质激素只有一项研究报道了对住院天数的影响，无创性机械通气只有两项研究报道了对住院天数的影响而且结果不一致，其结果有待进一步深入研究。对于抗菌药物的研究，尽管细菌感染在AECOPD中的作用意见不一，两者的因果关系未得到明确，加上目前抗生素的耐药越来越普遍，所以对于抗菌治疗在AECOPD中的作用也存在争议。国外综合评价认为抗生素治疗AECOPD有益，可以缩短病程，延长下次急性加重出现的时间，改善PEF。但国内研究多报道为抗菌药物之间的疗效比较，未发现与安慰剂或空白对照组比较的研究，因此其益处有待进一步研究，临床使用应根据患者用药史及药物敏感性试验选择。

全身应用糖皮质激素的最佳剂量和最佳疗程也是治疗的关键问题之一，入选的三项研究均体现出了激素治疗的益处，一项研究使用了口服泼尼松进行治疗(30 mg/d)，两项研究先静脉内给甲泼尼龙(40～60 mg/次)，然后序贯予口服泼尼松进行治疗(10～40 mg/d)，疗程为7～15 d。三项研究均认为全身应用糖皮质激素2 w疗效较好，其中一项研究认为7和14 d疗程的疗效相同，建议用口服激素治疗AECOPD的疗程为7 d。

3.3 结局指标的选择 目前，国外治疗AECOPD的结局指标主要包括:包括病死率、插管率、血气分析、肺功能、平均住院天数及安全性指标等。本研究为保证系统评价的质量，统一了疗效标准。而纳入评价的文献所涉及的结局评价指标较多，其中使用肺功能作为临床结局的文献 6 篇〔3，6，9～12〕、血气分析 8 篇〔3～9，10〕、症状评分 3 篇〔6，9，10〕、平均住院天 数 3 篇〔3，4，10〕、治疗失败 率 1篇〔10〕、插管率 6 篇〔3～8〕、病死率 3 篇〔3～5〕，生命体征 5 篇〔3～5，7，8〕，急性生理与慢性健康评分 2 篇〔3，5〕、Glasgow 昏迷评分 2 篇〔3，5〕、呼吸困难评分1 篇〔3〕、辅助呼吸肌评分 3 篇〔3～5〕、1 年后再住院率1篇〔4〕、膈神经传导时间及动作电位幅度1篇〔6〕。各项研究多是采用多种指标作为临床结局指标进行观察。

3.3.1 病死率 是表示一定时期内(通常为1年)，患某病的全部病人中因该病死亡者的比例。是判断治疗方法是否有效的最有说服力的终点指标，有些疾病(如感冒)的病死率难以观察，AECOPD由于病情较重，常合并呼吸衰竭，病死率较高，是适合于判断AECOPD疗效的指标，尤其适应于合并呼吸衰竭患者的判断。只有3项研究应用病死率作为结局指标〔3～5〕，说明国内研究对于主要结局指标的选择尚不成熟。

3.3.2 肺功能 是国际上COPD疗效评价相对公认的结局指标，本研究纳入文献测量的指标包括用力肺活量(FVC)、一秒钟用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、一秒钟用力呼气容积(FEV1)和一秒钟用力呼气容积占预计值百分数(FEV1%)、呼气峰值流速(PEF)等作为结局观察指标。

3.3.3 血气分析 是判断机体是否存在酸碱平衡失调以及缺氧和缺氧程度的主要检查方法，采用的结局指标包括氧分压、二氧化碳分压和氧饱和度。

3.3.4 插管率 由于AECOPD患者常常合并呼吸衰竭，严重者需行气管插管，因此插管率是判定治疗是否有效的一项重要指标，本次研究中，有6项研究进行了插管率的比较，但是只有3 项研究明确提出了插管率的比较〔3，6，8〕，有研究〔4〕将其放在了不良反应里，说明国内有些研究对于结局指标的应用还不十分清楚。

3.3.5 危重症评分 危重症评分是临床实践和科研工作中的一个重要工具，国外AECOPD研究中经常应用，如对于神志异常患者Glasgow昏迷量表就十分常用，目前已成为国内ICU日常评价的指标之一，采用权威的量表研究，结局指标的标准相对统一，更有说服力，也更容易得到国外同行的认可。本研究中2项研究采用了急性生理与慢性健康评分和Glasgow昏迷评分〔3，5〕，3 项研究采用了辅助呼吸肌评分〔3～5〕。

3.3.6 呼吸困难评分 AECOPD患者经常出现呼吸困难，因此呼吸困难评分是一项重要的病情评价指标，用于预测病情进展和评价临床治疗效果，目前在国内使用刚刚处于开始阶段。本研究只有1项研究采用了呼吸困难评分〔3〕。

3.3.7 生命体征 是最直接反映患者病情轻重和危急程度的指征，5项研究比较了患者的生命体征(心率、呼吸、平均动脉压)〔3 ～5，7，8〕。

3.3.8 临床症状体征积分 常以临床有效率作为评价指标，通常使用尼莫地平法评价。有研究以症状体征改善率进行评价〔6〕，有研究参照了圣乔治(St.George)呼吸疾病问卷的方法进行评分〔9〕，采用单项症状积分或累计总分的方法，包括的症状体征有咳嗽、气促、肺部啰音等，采用了3分的评价尺度。有研究根据临床症状、静息时呼吸频率、氧合指标及酸碱平衡进行有效、显效、无效的判定，但未提供出处〔6〕。目前关于临床症状体征积分的评分标准还十分混乱。多数学者认为AECOPD使用有效率作为结局指标不很适宜，不能充分反映稳定期的疾病特点和临床疗效。

3.3.9 平均住院天数 直接反映了病人病情轻重，又能间接反映患者经济负担的指征。3项研究采用了平均住院天数作为评价指标〔3，4，10〕。

其他结局指标如治疗失败率〔10〕、1年后再住院率〔4〕、膈神经传导时间及动作电位幅度等使用较少〔6〕。

3.4 不良反应 包括不良事件和严重不良反应的记录，在10篇文献中有 5 篇对不良反应进行了描述〔3～5，8，10〕，一项研究对激素治疗的安全性进行了评价〔10〕，1例因出现上消化道出血，2例出现浸润型肺结核;四项研究对NIPPV的安全性进行了评价〔3～5，8〕，最 常 见 的 不 良 反 应 为 胃 肠 胀 气，平 均 发 生 率 为16.19%;其次为局部皮肤压伤，平均发生率为7.77%;鼻炎1.8%(3/171)，误吸1.2%(2/171)，面罩漏气明显影响通气效果的比率为29.8%(51/171)〔3〕。无并发症的相关死亡发生。

本系统评价存在下列问题:第一，AECOPD的定义尚未达成共识，其严重程度的分级目前还没有客观的标准。诊断没有涉及症状的程度和持续时间以及实验检查的客观指标，也没有考虑到患者的基础肺功能的情况，如果有哮喘病例的纳入，这样就可能夸大激素的治疗作用。其次，由于NIPPV的使用不可能使用盲法，因此在病例入选、治疗和结果评估过程中都可能造成偏倚，导致最终结果受到影响。再者，虽然短期的随机临床试验体现了这些治疗方案的优势，而与临床相关的随访的长期结局资料如病死率、每年急性加重的次数、并发症等尚无报告，病人的生活质量指标也未见报道。纳入本系统评价的方法学高质量的RCT数量过少，发表偏倚也不能避免。鉴于上述，加强临床RCT的研究方法培训，规范RCT结果的研究报告，是提高研究质量的关键。突出终点结局指标，合理使用替代结局指标，规范症状积分标准，慎用临床有效率指标，加强不良反应监测和卫生经济学评价，进行综合指标评价是AECOPD的评价重点。

总之，全身应用糖皮质激素和NIPPV对于AECOPD治疗是有益的，全身应用糖皮质激素可以降低治疗失败率，减少平均住院天数，改善肺功能;无创通气可以减低重症患者的插管率，降低住院病死率;抗菌药物的使用可参考国外研究结果，并结合患者实际情况应用。

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