药物熵值大小对药效的影响

堐榜琴 张建国

（1 山西生物应用职业技术学院，山西 太原 030031；2 山西亚宝药业集团肿瘤研究所，山西 太原 030031）

熵属于热力学范畴，从统计的观点看，它代表分子在规定体系中的一种混乱度，混乱度越大，熵值就越大。对于一个孤立的物理学体系来讲，熵值只能变大，永远不会减少，一旦体系达到熵值最大，也就达到了最稳定状态，一切变化都将停顿。量子力学创始人薛定鄂在《生命是什么》一书中，首次将熵的概念引入生命体系，并提出了负熵的概念[1]，他认为物理学的稳定性与生物学的稳定性恰好相反，生命体总是倾向于使分子有序的排列，从而使熵值变小，一旦熵值达到最大，生物学的稳定性就会让位于物理学稳定性，那就是死亡。熵的概念引入生命体系是非常有益的，但是当时薛定鄂只是用来解释生命现象，后人也没有将它进一步发展。其实，一种物质在生命体内熵值的大小，代表生命体对该物质化学行为的控制能力，一旦熵值超过生命体的控制范围，它就形成了无生命世界中的扩散，原来严格限定的生物化学反应，就变成了随机和无序，其结果不是中毒就是死亡，如人体温度超过43℃时会造成死亡，主要原因是温度升高，分子运动速度加快，许多物质熵值超过了生命体的控制范围。任何一种食物或药物进入生命体后，都要经过熵值由大到小的转换，只有熵值降低到生命体可控制的范围之内，它才能有效和有序的发挥作用。已经证实[2]：细胞在37℃左右能使无序水和结构水相互转变。诺贝尔奖获得者圣乔其认为[3]：熵值转换与生命体的活力相联系，越是衰老的生命体，这种转换能力就越差。笔者认为：熵值转换是一个耗能过程，它不仅与生命活力相关，而且还与食物和药物本身的熵值大小相关，熵值越大，转换需要的能量就越多，就越难转换，因此，一种药物熵值大小对其疗效会产生重要影响，研究和探索降低药物熵值的有效方法，不仅可以减少毒副作用，而且可以最大限度提高药物的临床疗效。

1 生命体降低熵值的三种途径

降低熵值在非生命世界中是难以实现的，也是生命现象区别于非生命现象的重要标志。生命体是通过三种途径实现降熵目的的。

1.1 形成浓度梯度

一种物质分布的越均匀，熵值就越大，一旦形成了浓度梯度，熵值就会减小，以钠离子为例，当细胞内外的钠离子浓度相等时，熵值最大，但细胞膜通过钠泵的作用，使细胞内外的浓度比例为1∶10，从而达到了降熵的目的。到目前为止，还没有发现任何一种离子在细胞内外的浓度是相等的。在细胞内部，浓度梯度的形成更为普遍，已证实细胞许多重要的级联反应，是靠物质形成浓度梯度而实现的[4]；在发育生物学中已得出结论：是已知的离子梯度和电荷梯度影响着发育的全过程[5]。

1.2 分子在细胞内形成有序的排列

分子在空间排列的越有序，熵值就越小，已经证实[2]：在DNA分子1000Å范围内的水属于液晶水，这种水在三维空间内增加了排列的方向性，使其流动性和其他性质都发生了改变；圣乔其也指出[3]：细胞周围的水为结构水，它不同于普通的无序水。在细胞内绝大多数反应是靠酶催化的，而酶催化具有空间的方向性，因此绝大多数物质分子在细胞内都是有序排列的。

1.3 各种分子在细胞内形成不均匀分布

对于多种分子组成的体系而言，各种分子分布的越均匀，其熵值就越大，这种熵值与温度无关，在热力学中被称为构型熵。细胞是多种物质组成的，主要通过两种方式降低构型熵：一是形成多种亚细胞器，通过膜把一些物质包裹起来，是它有序地被固定在某一位置，DNA被包埋在细胞核中，就最大限度地降低了细胞的构型熵；二是通过细胞质的不均匀分布，使构型熵降低到可控制的范围内。

2 决定药物熵值大小的主要因素

一种药物熵值大小与多种因素相关。

2.1 熵值大小与纯度相关

纯度越高，构型熵就越低，就这一点而言，西药一般成分明确，组成简单，构型熵较小，而中药组成复杂，构型熵较大，尤其是复方制剂，组成药物越多，构型熵就越大。无论是西药还是中药，都不宜与食物同时服用，那样会进一步增加药物的熵值。

2.2 熵值大小与药物本身的分子结构和分子量大小相关

结构越复杂，分子量越大，越不对称，构型熵就越大[6]，在影响药物熵值大小的诸多因素中，这是最主要的因素，因为在降熵过程中分子要经过转动、振动，甚至是翻动，分子量越大，结构越复杂，这些运动自然就越困难，越不易形成有序排列。一些重金属离子化合物，由于本身分子量大，分子的转动和扭动需要消耗很多的能量，当它超过一定量时，细胞没有足够的能量使它在空间形成有序的排列，因而对它的化学行为就是去了控制能力，由此造成中毒事件。生物碱类化合物，同样由于分子量太大，同时含有许多不对称的环，构型熵很大[6]，它在形成有序排列的过程中，消耗的能量更大，因此当它超过一定量时，同样会造成中毒事件。所谓中毒或副作用，其本质是熵值太大，超过了生命体的降熵能力，失去了对其化学行为的控制力。

2.3 药物熵值大小与药物存放时间相关

药物存放的时间越长，分子的混乱度越大，熵值就越大，液体制剂熵值大小与存放时间的长短更为密切。一些药物超过保质期而失效，一方面是有效成分可能发生变化，另一方面与熵值增大有关。

2.4 药物熵值大小与高温处理的时间长短相关

高温处理时间越长，熵值就越大，对于中药汤剂来说，在保证有效成分煎出的前提下，应尽可能增加浸泡时间，减少煎煮时间；在药物提取和制备过程中，涉及高温处理的制剂，都应该尽可能减少高温处理时间。

2.5 药物熵值大小与药物来源相关

同一种化学结构的物质，由于来源不同，熵值大小有很大的区别，如化疗药物紫杉醇，植物提取物与化学合成物，临床疗效差异很大，植物提取物优于化学合成物，其原因就是植物提取物的熵值小，化学合成物的熵值大；同一种药物，同样的标准，不同的厂家生产，只所以会出现药效差异，从根本上说，是因为制药工艺上的微小差别，使药物熵值大小出现了差异。

3 药物熵值大小对吸收和药效的影响

细胞吸收分主动吸收和被动吸收两种，大多数物质是靠主动吸收的。主动吸收的前提是被吸收的物质首先与载体蛋白相结合，然后载体蛋白通过构象改变来完成吸收，因此被吸收物质与载体蛋白在空间的方向对应性是吸收的关键。空间方向的对应性与被吸收物质的熵值大小相联系，熵值越大，越不易被结合，也就越不易吸收。另外，同一个位点的分子越多，构型熵越大，相互间的影响就越大，越不易和载体蛋白结合。总之，药物吸收与药物熵值大小呈负相关，熵值越大越不易吸收。

现代药学认为，药学效应是配体与受体相互作用的结果[7]，二者能否相互作用取决于两点：一是有效成分能否定向运送至受体，二是配体与受体能否有效结合，这两点又都取决于有效成分的熵值能否降低到细胞可控的范围内。药物实践中常常出现这样一种情况，配体的结构与构象完全符合受体的要求，却不产生药学效应，相反，表现出拮抗剂的性质[8]，人们怀疑是分子中缺乏触发激动效应的关键性基团。其实，配体与受体在空间方向的对应性，是由其熵值大小决定的，配体结构与构象虽然符合与受体结合的要求，如果熵值过大，同样不能结合，也就是不产生药学效应，因此，药学效应不但与个体熵值转换能力有关，而且与药物本身的熵值大小相关，熵值越大，转换所消耗的能量就越多，表现在药学效应上便是：能与受体相结合的分子数目就越少，药效自然就很差。药物墒值大小还会对用量产生影响，熵值越大，允许的用量就越小，配体与受体能结合的分子就越少，药效就越差。中药炮制在很大程度上是降熵过程，炮制方法不正确，达不到降熵的目的，不是毒性过大，就是药效不能完全发挥出来。

4 药物熵值大小的计算方法

根据热力学定义，任何一种物质在TK时的熵值大小计算公式为：

由此可见，熵值是温度（T）的函数。而我们所研究的内容是，同一物质在同一温度条件下，由于来源不同，或通过不同方法处理，熵值大小会有所不同，准确地说，是同一种物质在同一温度条件下，由于来源和处理方法不同，在空间有序排列的程度不同，显然这是非生命世界中熵的概念，向生命世界中熵概念的一种延伸。以水为例，海拔2000m以上高原上的水与低海拔平川的冰、雪自然溶化后的水，其熵值大小是一样的，其结构都为氢键所形成的6元环结构，而普通的水为5员环结构，已证实，6元环结构比5员环结构的水生理活性高[9]。露水及植物体内的水都为6元环结构，蒸馏水为无环结构。任何一种物质在液态或固态时，都不可能是其分子结构式的集合，就像水分子一样，不可能是H2O分子的集合，它都存在大小不等的分子簇，在分子簇内部，增加了空间排列的方向性，分子簇越大，表明该物质在空间有序排列的程度越高，反之亦然。因此，分子簇的大小，与该物质的熵值大小正好呈反比。分子簇越大，该物质的熵值越小，当分子簇大到只有一个分子簇时，它就是晶体，这时的熵值最小。

分子簇的大小可以用核磁共振的周波数赫兹来表示，赫兹数越大，表示分子运动速度越慢，分子簇越大，这是因为任何一种物质中的氢原子核会自转，如果从外部施加磁场，氢原子核就会以磁场的方向为轴，像陀螺一样开始运动。而进行旋转运动的氢原子核在遇到到电磁波时，以适应转速的周波数吸收电磁波，这叫做共鸣，这种现象被称为核磁共振。用核磁共振推算分子中的氢原子核的分布，可以知道分子簇的大小。日本学者藤田ā一郎，曾对日本各地的水进行水分子簇大小测定[9]，结果显示，差异很大，从30赫兹至150赫兹，分子簇越大的，生理活性越高，口感也越好。因此，用核磁共振的周波数赫兹表示物质熵值大小，是非常确切的，赫兹数越大，熵值就越小。一些小分子化合物具有较强的毒性，如CO、乙烯、丙烯醛等，主要原因是分子簇小，熵值大。

5 降低药物熵值的方法

降低药物熵值是提高药物疗效、降低其毒副作用的有效方法，对于一些毒性大的药物来说，降低熵值尤为重要。

5.1 磁化法

对于极性分子来说，如果周围有磁场存在，它的分子运动和分子排列会因磁场存在而发生变化，变化的结果是极性分子在空间形成有序的排列，从而使熵值减小。已经证实：磁化水对人是有益的，磁化杯作为科技产品已经上市。对于药物来说，总有一部分是极性分子，经磁化后，由于熵值减小，疗效自然也就提高了。

5.2 仿细胞膜透析法[10]

虽然还不知道生命体进行熵值转换的机理，但是可以肯定的是，细胞膜在熵值转换过程中起重要作用。目前，人们用仿细胞膜透析法进行药物筛选，其实这是降低药物熵值一种行之有效的方法。

5.3 细胞膜透析法

根据药物对应的靶细胞，运用细胞膜进行透析，这样何以使药物熵值降低到生命体所控制的程度，使药物最大限度地发挥作用。

参考资料

[1]Schrodinger E.What is Iife[M].New yor R： Camb-ridge Unir,1945.

[2]王身立.自然界在熵与负熵的矛盾中演化[J].自然杂志,1994,17(5)：373.

[3][美]A、圣一乔其,迟翰林译,电子生物学与癌[M].北京：科学出版社,1978;6-50.

[4]王中华.发育分子生物学[M].北京：第二军医大学出版社,2000：88-90.

[5]陈媛,周玫.自由基医学基础与病理[M].北京：人民出版社,2002：4-5.

[6]吉林大学,物理化学[M].北京：人民教育出版社,1979：111-112.

[7]王乃平.药理学[M].上海：上海科学技术出版社,2006;12-14.

[8]彭司勋.药物化学[M].北京;化学工业出版社,1988：454-455.

[9][日]藤田紘一郎,马英萍译.水决定健康[M].北京：东方出版社,2009;34-52.

[10]吴立军.天然药物化学[M].北京：人民卫生出版社,1988;37-38.