开胃理脾口服液治疗脾虚气滞证功能性消化不良的临床疗效及其安全性评价

李光明 李健和 刘 鹏 易利丹

1.湖南省岳阳市长炼医院消化内科，湖南岳阳 414012；2.中南大学湘雅二医院药学部，湖南长沙 410011

功能性消化不良（functional dyspesia，FD）是指具有上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等不适症状，经检查排除引起这些症状的器质疾病的一组临床综合征，症状可持续或反复发作，病程一般规定为超过1个月或在12个月中累计超过12周，是临床上最常见的一种功能性胃肠病[1-2]。其临床表现以上腹部痞满、餐后早饱为主，属于中医“痞满”范畴；临床表现以上腹部疼痛或胸骨后疼痛为主归属于中医“胃痛”范畴；临床以嘈杂、烧心、反酸为主属于中医“嘈杂”范畴。其病位在脾、胃，与肝关系密切，脾虚气滞为基本病机。

开胃理脾口服液是我院由开胃理脾丸改剂型而成，药效学与毒理学的研究结果[3-5]表明，其口服液的药效超过了丸剂，二者的安全性均良好。本研究以开胃理脾丸作为对照，通过随机、双盲双模拟、阳性药平行对照试验，按照非劣效性检验临床试验设计，考察开胃理脾口服液治疗脾虚气滞证功能性消化不良的临床疗效、安全性和作用优势，以期更好地为临床患者服务。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取岳阳市长炼医院消化内科门诊的120例功能性消化不良患者，将其随机分为治疗组（60例）和对照组（60例）。试验结束后，合格受试者108例，治疗组 53例，对照组55例。4例不符合入选标准被剔除，6例中途脱落，1例超出时间窗，1例低依从性。按种族分：治疗组汉族51例，其他2例；对照组汉族55例，无其他民族。按性别分：治疗组男15例，女38例；对照组男19例，女36例。 按年龄分：治疗组平均（32.18 ±11.35）岁，对照组平均（33.40 ±11.25）岁。 婚姻：治疗组已婚25例，未婚28例；对照组已婚30例，未婚25例。病程：治疗组平均（21.90 ±24.35）d，对照组（23.10 ±27.05）d。 既往用药情况：治疗组无用药40例，有用药13例；对照组无用药42例，有用药13例。 两组在种族、性别、年龄、身高、体重、婚姻、病例来源、病程情况、既往用药情况、血糖检查及生命体征等方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），提示两组具有较好的均衡性，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 功能性消化不良西医诊断标准

参照《功能性胃肠疾病的诊断标准-RomeⅡ标准》和《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定。①1年内至少累积12周有持续性或反复出现消化不良症状，如慢性上腹痛或不适、腹胀、易饱、嗳气、反酸、恶心等；②不存在有可能解释上述症状的器质疾病，如内镜检查未发现溃疡、糜烂、肿瘤等器质性病变，实验室、B超、X线等检查排除肝、胆、胰及肠道器质性病变等；③消化不良症状在排便后没有缓解，或消化不良的发作与大便次数或性状的改变无关，即排除肠易激综合征。

1.2.2 脾虚气滞证中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定。临床表现为胃脘胀满或胀痛、食欲不振、餐后早饱、疲乏无力、嗳气、恶心，舌淡，苔薄白，脉弦或细弦。

1.3 纳入标准

符合功能性消化不良西医诊断标准；符合脾虚气滞证中医辨证标准；年龄18～65岁；已签署知情同意书者。

1.4 排除及剔除标准

1.4.1 排除标准

①不符合功能性消化不良西医诊断标准；②不符合脾虚气滞中医辨证标准；③年龄在18岁以下或65岁以上；④合并消化性溃疡，胃镜检查可见糜烂、出血，或病理检查发现萎缩或诊断疑有恶变者；⑤合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；⑥合并糖尿病患者；⑦妊娠或准备妊娠妇女，哺乳期妇女；⑧治疗前1周内曾使用对功能性消化不良有治疗作用的药物者；⑨受试者正同时在参加其他药物临床试验或正使用与试验药相类似治疗作用的药物者；⑩受试者不愿意参加试验或不配合治疗者；研究者认为不适宜参加临床试验者。

1.4.2 剔除标准

①受试者不符合受试对象入选标准，包括西医诊断标准、中医辨证标准、纳入标准、排除标准；②合并使用对本试验适应证有治疗作用的药物者；③已进行随机分配，但受试者未接受治疗者。

1.5 方法

1.5.1 治疗方法

1.5.1.1 治疗组 给予开胃理脾口服液及开胃理脾口服液安慰剂，由我院药剂科制剂室提供，规格均为10 mL/支，10 支/盒；开胃理脾丸及开胃理脾丸安慰剂，由北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂提供，规格均为6 g/丸，10 丸/盒。治疗组饭后口服开胃理脾口服液，每次1 支（10 mL/支，每支含生药量为5 g），每日3次；同时饭后口服开胃理脾丸安慰剂，每次2 丸，每日3次。

1.5.1.2 对照组 饭后口服开胃理脾丸，每次2 丸（6 g/丸，每丸含生药量为2.5 g），每日3次；同时饭后口服开胃理脾口服液安慰剂，每次1 支，每日3次。疗程为2周。

1.5.1.3 注意事项 临床试验期间不得使用对功能性消化不良有治疗作用的中药汤剂、中成药及西药等。若受试者符合入选标准，而合并其他疾病需在临床试验中继续用药者，或若确因病情治疗的需要，需加用其他药物或治疗手段者，应在病例报告表中详细记录所使用药物的名称（或治疗手段）、用药量、用药次数、用药起止时间等。

1.5.2 临床试验步骤

1.5.2.1 观察时点 治疗前、治疗后均需每周观察记录临床症状、生命体征、舌象、脉象1次；胃镜及病理检查、B超检查、空腹血糖检测于治疗前进行1次；胃排空功能检查：治疗前、治疗14 d后各1次。

1.5.2.2 观察时间窗 临床症状：±2 d（指在规定的观察时间窗内可以上下2 d）；胃排空功能检查：±2 d；安全性检查项目：疗程结束后3 d内完成。

1.6 观测项目

1.6.1 一般观测项目

姓名（CRF记录拼音缩写）、人口学资料（包括年龄、性别、病史、用药史等）、病程等。

1.6.2 安全性观测项目

临床试验过程中应密切观察可能出现的任何不良反应症状或不良事件并须如实记录，包括全身性不良反应及局部不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、头晕、头痛、皮疹等，还应记录症状严重的程度、是否需要停药、是否采取处理措施等，并进行不良反应或不良事件的因果关系判断等；一般体检项目包括血压、心率、脉搏、呼吸等生命体征等；尿常规、血常规、大便常规；心电图、肝功能[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）]、肾功能[血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]。

1.6.3 诊断性观测项目

相关症状、体征及病史，如慢性上腹痛或不适、腹胀、易饱、嗳气、恶心等；胃镜及病理检查；胃排空功能检查；肝、胆、脾、胰B超检查；空腹血糖检测；舌象、脉象。

1.6.4 疗效性观测项目

主要效应指标：胃肠运动功能、疾病综合疗效；次要效应指标：胃脘或脘腹胀满、疼痛、餐后早饱、食欲不振、疲乏无力、嗳气、恶心等；胃排空功能检查。

1.7 疗效判定标准

1.7.1 疾病疗效评价标准[6]

临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，70%≤疗效指数＜95%；有效：临床症状、体征均有好转，30%≤疗效指数＜70%；无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，疗效指数＜30%；其中临床症状、体征为：胃脘或脘腹胀满、胃脘疼痛、餐后早饱、食欲不振、疲乏无力、嗳气、恶心；疗效指数=[（治疗前症状体征总计分值-治疗后症状体征总计分值）/治疗前症状体征总计分值]×100%。总有效=临床痊愈+显效+有效。

1.7.2 主要、次要效应指标疗效评价

主要效应指标：胃肠运动功能（胃排空功能：4 h排空率）、疾病综合疗效；次要效应指标：单个临床症状改善率、消失率。

1.7.3 安全性评价标准

一级：安全，无任何不良反应；安全性指标检查无异常。二级：比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药；安全性指标无异常。三级：有安全性问题，中等程度不良反应，或安全性指标轻度异常，处理后可继续给药。四级：因严重不良反应而中止试验；或安全性指标检查明显异常。

1.8 统计学方法

统计分析采用美国SPSS 11.0 软件；个别分析内容必要时采用SAS 6.12 软件。分类资料用χ2 检验或精确概率法。计量资料满足正态性和方差齐性要求者两样本均数比较用t检验、自身前后比较用配对t检验；未满足要求者两样本均数比较用Wilcoxon秩和检验，自身前后比较用Wilcoxon配对秩和检验。等级资料用两样本比较的Wilcoxon秩和检验（校正）。统计检验的显著性水平为0.05。中心效应分析采用Cochran-Mantel-Haenszel方法。按照非劣性检验临床试验设计，先进行两组疾病综合疗效比较，若统计结果P＞0.05，再进行非劣性假设检验的单侧u检验、可信区间（95%可信区间下限）。对脱落、失访病例疗效进行意图治疗分析（ITT）及依从方案受试者分析（PPA）。若组间基线比较存在不均衡性，采用分层组间疗效比较，自变量（或协变量）、因变量为定量变量用协方差分析，自变量、因变量为定性变量用Logistic回归分析。

2 结果

2.1 两组胃肠运动功能基线比较

治疗组和对照组的4 h胃排空率分别为（59.21 ±42.32）%和（56.21 ±43.75）%（t=0.621，P=0.528）。治疗组和对照组胃排空分级，0 级分别为30例和31例，1～2 级分别为2例和5例，3～4 级分别为21例和19例， 行×列精确概率法P=0.423。治疗组和对照组的临床症状记分分别为（9.44 ±3.71）分和（9.00 ±3.38）分（t=0.917，P=0.363 5）。 由此可见，两组在4 h胃排空率、胃排空分级及临床症状记分方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），胃肠运动功能情况基线均衡。

2.2 临床疗效

2.2.1 两组临床总疗效比较

ITT分析：治疗组总有效率为96.21%；对照组总有效率为96.36%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。PPA分析：治疗组总有效率为97.82%，对照组总有效率为96.23%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。ITT分析和PPA分析结果表明，开胃理脾口服液与开胃理脾丸对脾虚气滞证功能性消化不良患者均有治疗作用，但两组疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组临床总疗效比较[n（%）]

2.2.2 两组胃肠运动功能疗效比较

ITT分析：治疗组治疗后胃排空功能加重率为15.09%（8/53），改善率为 32.08%（17/53）；对照组治疗后胃排空功能加重率为 12.73%（7/55），改善率为 29.09%（16/），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。PPA分析：治疗组治疗后胃排空功能加重率 16.98%（9/53），改善率为 32.08%（17/53）；对照组治疗后胃排空功能加重率为14.54%（8/55），改善率为32.73%（18/55）；两组比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。ITT分析和PPA分析结果表明，开胃理脾口服液与开胃理脾丸治疗脾虚气滞证功能性消化不良均能改善患者的胃肠运动功能，但两组疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2.3 两组临床症状疗效比较

本研究把临床症状疗效作为次要疗效指标。治疗组疗前和治疗后中医证候记分分别为（6.35 ±2.35）、（4.45 ±1.75）分，对照组治疗前和治疗后中医证候记分分别为（6.05 ±2.25）、（4.55 ±2.24）分；两组中医证候记分治疗前与治疗后比较，差异均有统计学意义（P治疗组＜0.01，P对照组＜ 0.05），治疗后临床症状较治疗前明显改善；治疗后两组中医证候记分组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。单个临床症状记分比较，治疗后两组胃脘或脘腹胀满、胃脘疼痛、餐后早饱、食欲不振、疲乏无力、嗳气症状与治疗前比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），其中，治疗后胃脘或脘腹胀满、胃脘疼痛、食欲不振、餐后早饱较治疗前均有明显改善（均P＜0.01）。ITT分析中，治疗后7 d两组比较，胃脘或脘腹胀满改善情况差异有统计学意义，治疗组优于对照组（P＜0.05），其他疗效指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗14 d后两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。PPA分析中，治疗7 d后两组间比较，胃脘或脘腹胀满改善情况差异有高度统计学意义，治疗组优于对照组（P＜0.01），其他疗效指标差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗14 d后两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组临床症状疗效比较见表2。

表2 两组临床症状疗效比较（%）

2.3 安全性评价

2.3.1 两组安全性指标结果

两组治疗后均有部分患者血、尿、大便常规、肝肾功能、心电图检测结果出现异常，笔者为此进行了较为详细地解释、分析和因果关系判断。用药过程中未观察到与试验药物相关的血液系统、心、肝、肾损害。

2.3.2 两组不良事件观察结果

2.3.2.1 治疗组 治疗过程中未出现不良事件。

2.3.2.2 对照组 出现3例不良事件，其中1例用药第4 天出现双手发麻，持续8 d，程度为轻度，未停药亦未采取对症治疗措施；1例用药第6 天出现胸闷、气憋，持续7 d，程度为中度，停药后退出试验；此2例因果关系判断为可疑。另外1例用药后第12 天出现尿路感染，持续7 d，程度为轻度，已按照方案要求服完药，未采取对症治疗措施，此例不良事件因果关系判断为不可能。

3 讨论

开胃理脾口服液是我院由开胃理脾丸改剂型而成。开胃理脾丸收载于《云南药品标准》[7]与《中国基本中成药》[8]中，主要由党参、茯苓、白术（炒）、山药（炒）、白芍（炒）、木香、陈皮、焦神曲、焦谷芽、焦麦芽、炙甘草11 味中药组成，方中党参、白术、茯苓、炙甘草健脾益气以补脾虚，山药、白芍助其健脾止泻，陈皮、木香理气和胃以消胀，焦三仙消食化滞以消食积。诸药合用共奏开胃健脾之功。用于脾胃不和引起的饮食无味，嗳气倒呃，胃脘胀满治疗。蒋孟良等[3]研究发现开胃理脾口服液对大黄所致脾虚小鼠之小肠运动功能具有显著增强作用，具有明显增加胃液量、胃酸排出量、总酸度和胃蛋白酶活性以及降低胃液中pH值的作用，表明本品具有增加消化液分泌和提高消化酶活性作用，上述作用均明显优于原丸剂。李红等[4]探讨了开胃理脾丸改成口服液后对药效的影响，进行了小白鼠负重游泳、耐寒、耐缺氧、定量给食体重增长试验，结果表明开胃理脾口服液具有增强正常与脾虚小鼠抗疲劳、耐缺氧及耐寒作用，并有增加饮食及体重作用，其作用强度超过了原丸剂。张钢等[5]给小鼠1 d内灌服开胃理脾口服液或开胃理脾丸80 mL/kg后，其用量分别达到240 g/（kg·d）与 24 g/（kg·d），相当成人日用量的 667 倍与 67 倍，未见动物死亡及中毒反应，说明本品及丸剂人用量是安全的。

国内外的流行病学调查结果表明，功能性消化不良不仅常见、多见，无性别差异，而且影响患者的生活质量，构成相当高的医疗费用，因此已逐渐成为现代社会中一个主要的医疗保健问题。基于FD病因和病理、生理机制未明，目前西医学尚无特效疗法，而大量的临床研究表明：中医药对本病的治疗有良好疗效。通过非劣效性比较、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照试验，客观评价开胃理脾口服液用于治疗脾虚气滞证功能性消化不良的临床疗效及其安全性。非劣效性检验结果表明，开胃理脾口服液用于治疗脾虚气滞证功能性消化不良的疗效非劣于开胃理脾丸。开胃理脾口服液与开胃理脾丸对脾虚气滞证功能性消化不良患者均有较好的临床疗效，能明显改善胃肠运动功能及临床症状，但两组疗效比较，差异无统计学意义，与文献报道结果相类似[9-10]。本研究纳入的患者均没有发生严重的不良事件，说明本品既有效又安全，可作为FD脾虚气滞证患者的常用药物。

[1] Saad RJ，Chey WD.Review article：current and emerging therapies for functional dyspepsia[J].Aliment Pharmacol Ther，2006，24（3）：475-492.

[2] 张声生，汪红兵，李乾构.功能性消化不良中医诊疗规范（草案）[J].中国中西医结合消化杂志，2002，12（6）：381-383.

[3] 蒋孟良，何默忠，肖海莲，等.开胃理脾口服液对脾虚小鼠胃肠功能的影响[J].中国实验方剂学杂志，2001，7（2）：47-48.

[4] 李红，蒋孟良，肖海莲，等.开胃理脾口服液抗应激及体重增长的实验研究[J].湖南中医学院学报，2000，20（2）：23-24.

[5] 张钢，易延逵，蒋孟良.开胃理脾口服液的毒性试验研究[J].湖南中医学院学报，2001，21（2）：18-19.

[6] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2002：134.

[7] 云南省卫生局.云南省药品标准[S].昆明：云南大学出版社，1987：16.

[8] 冷方南.中国基本中成药（二部）[M].北京：人民卫生出版社，1991：118.

[9] 刘万里.开胃理脾口服液治疗功能性消化不良（脾虚气滞型）疗效观察[J].实用中医内科杂志，2011，25（3）：48-50.

[10] 张声生，陈贞.中医药诊疗功能性消化不良若干问题的思考[J].环球中医药，2009，2（4）：245-248.