成人左向右分流先天性心脏病封堵术前NT－proBNP浓度与肺动脉高压的临床意义

李 丽，方臻飞，朱 丹

先天性心脏病是我国儿童最常见先天性疾病，占出生活产婴儿的7%～8%，其中左向右分流型约占先天性心脏病的60%～70%。左向右分流型先天性心脏病的肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）发生率较复杂先天性心脏病少，病情进展较缓慢，85%～90%可存活至成人[1]，若治疗不及时，约5%～10%成人左向右分流先天性心脏病患者将继发不同程度的肺动脉高压，最终发展为艾森曼格综合征，此期肺动脉高压不因先天性心脏病矫正术后而逆转，严重影响治疗效果甚至失去手术时机[2]。脑钠肽[3]（brain natriuretic peptide，BNP）是一种心脏神经激素，在受到生理刺激激活时突爆式合成，BNP分泌增加的主要原因为室壁张力增加及心室容量过度扩张。氮末端脑钠肽前体[4]（N－terminal pro－brain natriureticpeptide，NT－proBNP）与BNP同源释放但并非1∶1释放，可应用于肺动脉高压的预后评估[5]；预测新生儿是否合并先天性心脏病[6]。本实验旨在通过检测介入封堵术前血浆NT－proBNP浓度，研究NT－proBNP浓度与先天性心脏病的相关性以及与肺动脉高压的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2010年6月—2010年10月在中南大学湘雅二医院心血管介入中心行介入封堵术的左向右分流先天性心脏病患者83例作为研究对象（实验组），男41例，女42例；年龄18岁～49岁（32.0岁±12.1岁）。将83例患者依据肺动脉平均压（mPAP）分为4组：无PAH组36例，mPAP＜25mmHg；轻度PAH组14例，25mmHg＜ mPAP＜35mmHg；中度PAH组12例，35mmHg＜mPAP＜50mmHg；重度PAH组21例，mPAP＞50mmHg。另选20名体检中心健康正常人作为对照（对照组），男10名，女10名；年龄18岁～49岁（31.0岁±10.1岁）。

1.2 纳入标准 入选患者均为单纯房间隔缺损（ASD）、室间隔缺损（VSD）、动脉导管未闭（PDA），并经体格检查、X线、心电图及经胸心脏超声检查（TTE）确诊。年龄18岁～49岁，左室射血分数（LVEF）＞50%。符合2011年我国常见先天性心脏病介入治疗中国专家共识中ASD、VSD、PDA介入封堵适应证。

1.3 排除标准 合并其他心脏畸形或其他血液内分泌、代谢系统疾病者；其他原因如合并有特发性肺动脉高压、遗传性肺高压、慢性血栓和／或栓塞性肺循环、结缔组织疾病、门静脉高压、呼吸系统疾病、肺静脉闭塞病／肺毛细血管瘤及伴有左心相关性疾病致肺高压者；合并其他心脏畸形或复杂先天性心脏病；心脏彩超LVEF≤50%患者；合并有高血压、心瓣膜病、冠心病、心功能不全、高度房室传导阻滞、肾功能异常、心房纤颤者。所有入选者均为窦性心律，其余排除标准同2011年我国常见先天性心脏病介入治疗中国专家共识[7]ASD、VSD、PDA介入封堵禁忌证。

1.4 观察指标 术前均接受临床体格检查，术前3d内进行胸片、12导联体表心电图、心脏彩超、三大常规、肝肾功能、凝血功能、电解质、血糖、甲状腺功能等。接受心导管术前采集取肘静脉血5mL，采用电化学发光法测定血浆NT－proBNP浓度。封堵术前均行右心导管检查，记录右房压力、右室压力、肺动脉收缩压（SPAP）、mPAP。

1.5 统计学处理 符合正态分布和方差齐性的情况下多组间比较采用重复测量方差分析，组间比较LSD法。计量资料用均数±标准差（±s）表示。变量间相关性分析采用直线回归方程，Pearson相关检验，所有检验均采用双侧检验。用ROC曲线评估NT－proBNP水平对轻度、中度、重度肺高压诊断界点及敏感性和特异性，用SPSS13.0进行统计分析。

2 结 果

2.1 先天性心脏病不同程度PAH组和对照组血NT－proBNP比较 先天性心脏病不同程度PAH组血浆NT－proBNP水平明显高于正常对照组，重度PAH组＞中度PAH组＞轻度PAH组＞无PAH组＞正常对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。详见表1。

表1 先天性心脏病不同程度PAH组和对照组血NT－proBNP比较（±s）

表1 先天性心脏病不同程度PAH组和对照组血NT－proBNP比较（±s）

组别 n NT－proBNP（pg／mL）正常对照组20 24.0±14.7无PAH组 36 48.0±16.21）轻度PAH组 14 89.0±41.01）2）中度 PAH 组 12 232.0±85.21）2）3）重度 PAH 组 21 284.0±47.51）2）3）4）与正常对照组比较，1）P＜0.01；与无PAH组比较，2）P＜0.01；与轻度PAH组比较，3）P＜0.01；与中度PAH组比较，4）P＜0.01

2.2 各PAH组血浆NT－proBNP与相关因素的关系mPAP受到SPAP的影响，全肺阻力（PVR）受到mPAP影响，故分析相关性采用单因素直线回归方程分析。mPAP与NT－proBNP水平呈正相关（r＝0.893，t＝17.849，P＝0.000），SPAP与NT－proBNP水平呈正相关（r＝0.921，t＝21.333，P＝0.000），PVR与NT－proBNP水平呈正相关（r＝0.844，t＝14.141，P＝0.000）。

2.3 各PAH组pro－BNP诊断界值ROC曲线相关参数 采用ROC曲线评估血浆NT－proBNP水平对轻度、中度、重度肺高压的诊断界点灵敏度、特异度及曲线下面积。血浆NT－proBNP浓度67.5pg／mL诊断轻度PAH有较高的诊断价值；血浆NT－proBNP浓度147.0pg／mL诊断中度PAH、重度PAH有一定的诊断价值，详见表2。

表2 各PAH组pro－BNP诊断界值ROC曲线相关参数

3 讨 论

左向右分流型先天性心脏病占先天性心脏病的60%～70%，异常分流会导致心脏不同程度容量负荷及压力负荷改变，5%～10%成人先天性心脏病患者继发不同程度肺动脉高压。房间隔缺损6%～9%发展为肺动脉高压[8，9]。成人室间隔缺损约50%伴有肺动脉高压。肺动脉高压是先天性心脏病最常见的并发症，是其最重要的致残、致死原因之一。先天性心脏病相关肺动脉高压早期表现为动力型，也称可逆性肺动脉高压，经外科手术或介入治疗矫正先天性畸形后肺动脉压力可下降或接近正常，早期干预预后良好，病情进一步发展为阻力型肺动脉高压，肺高压不因心脏原发病变解除而逆转甚至发展为艾森曼格综合征，亦称不可逆型肺动脉高压，严重影响治疗效果，失去手术时机。因此，评估肺动脉高压的程度及性质十分重要。目前诊断及评估肺动脉高压程度的最佳指标是右心导管检查[10]，但其为有创性检查，存在一定风险。目前评估先天性心脏病肺动脉高压程度的相关生化指标报道较少。NT－proBNP与BNP同源释放，半衰期约为120min，生物学性质较稳定，临床上主要应用于心功能不全诊断及预后评估、不同类型的肺动脉高压的预后评估等。Massimiliano等[11，12]对49例成人先天性心脏病患者进行8年随访，发现BNP是成人先天性心脏病死亡率增高的独立预测因子。

本研究发现左向右分流先天性心脏病患者中，无PAH组NT－proBNP水平明显高于正常对照组（P＜0.01），说明NT－proBNP浓度受到基础先天性心脏病影响，Massimiliano等[11，13]报道先天性心脏病患者血浆BNP及NT－proBNP水平明显高于正常对照组，并受到心脏压力负荷及容量负荷影响，与本实验结果相符。异常左向右分流导致左右心室容量负荷增加，肺血流量增加，由于肺血管压力受肺血流量及血流剪切力影响较大，肺循环具有低压、高容的特点，当肺血管血流量增加小于正常3倍时，肺血管代偿性扩张，肺动脉压力可基本维持不变[14]。正常PAH组NT－proBNP浓度增高可能为左向右分流所致左右心室容量负荷增加所致。实验中发现先天性心脏病NT－proBNP水平随肺动脉压力增高而增高，重度PAH组＞中度PAH组＞轻度PAH组＞正常PAH组（P＜0.01），相关性分析为血浆NT－proBNP浓度与SPAP、mPAP、PVR呈正相关（P＜0.001），与李运泉等[15]报道相符，说明NT－proBNP水平高低可反映肺动脉高压程度。导致先天性心脏病肺动脉高压患者血浆NT－proBNP浓度增高的因素可能有：①肺动脉压力增高，右心室压力负荷增加，右室室壁张力增加，甚至导致右心功能不全，刺激右室合成分泌 NT－proBNP。国外有相关文献报道[16，17]BNP评估不同类型肺动脉高压患者右心功能状态及预后。②左向右分流所致心脏左右容量负荷过重，心腔扩大，刺激NT－proBNP合成及分泌。③异常分流、高血流量剪切力损伤肺动脉内皮细胞，血管收缩因子如内皮素－1、血管紧张素Ⅱ等分泌[17]增加，刺激NT－proBNP分泌。本研究中发现血浆NT－proBNP浓度67.5pg／mL诊断轻度PAH灵敏度92.9%，特异度94.4%，曲线下面积0.929；血浆NT－proBNP浓度147.0pg／mL诊断中度PAH灵敏度为91.7%，特异度75.8%，曲线下面积0.795；血浆NT－proBNP浓度236.5pg／mL诊断重度PAH灵敏度95.2%，特异度73.0%，曲线下面积0.978。提示NT－proBNP水平对成人左向右分流先天性心脏病合并不同程度的肺高压患者有较敏感、特异的诊断价值，并与肺动脉压力呈正相关，其数值高低可反映肺高压严重程度。

监测血浆NT－proBNP水平可在一定程度上反映成人左向右分流先天性心脏病肺动脉压力变化，作为评价肺动脉高压的程度的一项指标。因此，对左向右分流性先天性心脏病患者及时检测NT－proBNP水平有助于发现肺高压患者，有利于早期干预治疗，防止病情恶化。

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