抗菌肽在犬病防治中的应用及展望

朱 骞 温 海

抗菌肽在犬病防治中的应用及展望

朱 骞 温 海

近年来，由于抗生素的广泛应用，耐药菌株和多重耐药菌株不断增加，已经成为临床医学中急需解决的重大难题。传统药物的严重匮乏，使开发新型抗菌药物迫在眉睫。

抗菌肽具有天然抗菌作用，在动物先天免疫系统中起重要的作用。哺乳动物抗菌肽多在上皮细胞和白细胞表达，对细菌、真菌和病毒具有广谱抗菌作用。此外，抗菌肽也能提升趋药性、促进伤口愈合等。

抗菌肽具有高效的抗菌活性和极低的耐药性，逐渐引起人们的重视，并有望成为新一代抗菌制剂。

抗菌肽的来源及分类

1972年，瑞典科学家Boman等首先在果蝇中发现抗菌肽及其免疫功能；1974年Boman 等从经大肠杆菌K-12阴沟肠杆菌刺激的如眉纹天蚕蛾血淋巴中发现了具有抗菌活性的多肽；1980年，Hultmark等从诱导的惜古比天蚕蛹淋巴液中分离到3种抗菌肽并测定其氨基酸组成；1981年，Steiner等在Nature杂志上公布了抗菌肽的氨基酸序列，被认为是第一个真正意义上的抗菌肽。

在此后30多年时间里，人们相继从微生物、植物、两栖类动物、水产动物、鸟类、哺乳动物和人类体内发现并分离获得具有类似性质的活性多肽。迄今为止，国内外报道大约有2000多种抗菌肽被鉴定、分离出来，以天然抗菌肽作模板进行人工合成的模拟肽已达数千种。

哺乳动物抗菌肽主要有抗菌素和防御素两大家族，其中，防御素又分为α-防御素、β-防御素和γ-防御素。

抗菌肽作用机制

理化特性

抗菌肽通常具有以下理化特性：一般由10个～ 50个氨基酸残基组成，分子量低（4 kD左右），水溶性好，免疫原性低；热稳定性好，在100℃下加热10min～15min仍能保持一定活性；等电点一般大于7，在8.9～10.7之间，富含疏水和碱性氨基酸残基，所以大多数抗菌肽都带正电荷且具有两亲性；抗菌肽在较高的离子强度和较低或较高的pH值下仍可保持较强的抗性活性；某些抗菌肽还有抵抗胰蛋白酶和胃蛋白酶等消化道多肽酶水解的能力。

抗菌肽结构

生物学活性

抗菌肽可促进粘附因子表达，肾上腺皮质醇的产生，氯离子释放，血管生成，创伤修复，DNA合成等。

抗菌活性

抗菌肽有着广谱抗菌作用，可和细菌细胞膜上的受体结合并发生作用，改变细胞膜通透性，甚至整个破坏细菌细胞膜，从而破坏细菌结构，起到抗菌作用。

抗病毒活性

抗菌肽可与特异性的细胞内受体结合，或直接与病毒包膜糖蛋白相互作用，阻断病毒的吸附、输入，还可与病毒包膜直接作用，或穿过膜作用于细胞内进程，如抑制病毒基因表达和病毒蛋白合成，从而抑制病毒复制。

免疫调节活性

抗菌肽可上调细胞因子和炎症趋化因子，活化免疫细胞及转录因子等，在先天免疫和获得性免疫中发挥着作用。

在犬病防治中的应用

抗菌肽在畜禽生产中应用较多。一方面可以作为饲料添加剂，提高动物的生产性能；另一方面，可以提高动物免疫力；最重要的一点是其在畜禽疾病防治中的重要作用，可在一定程度上减少抗生素的用量。

关于抗菌肽在犬病防治中的应用研究比畜禽少些，但近年来正呈现上升的趋势，主要在皮肤病、生殖系统疾病和呼吸道疾病的研究。

过敏性皮炎（AD）是一种慢性皮肤炎症，是机体对非致病性的环境抗原产生的过敏反应，很多犬都会受到影响，工作犬更会因此而严重影响工作性能。患过敏性皮炎的犬的皮肤往往会反复感染葡萄球菌和马拉色菌，预示患病犬的皮肤先天免疫应答受到影响。研究报道，防御素（抗菌肽的一种）在犬的皮肤免疫中起了很重要的作用，有望可以作为一种药物来治疗犬的过敏性皮炎。

犬防御素有着广谱抗菌活性，对李斯特菌、葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯菌和奈氏球菌及酵母菌等都有很强的抗菌活性，从而对公犬的生殖系统疾病治疗起到很重要的作用。

犬的呼吸道传染病也是一种常见的多发疾病，通常由犬副流感病毒、犬腺病毒2型和支气管败血波氏杆菌等引起。防御素也证明对犬支气管败血波氏杆菌有很好的抗菌活性。

存在问题及展望

在抗菌药物耐药性十分严峻的今天，抗菌肽作为抗菌药物的替代药物，其发展潜力是巨大的。到目前为止，国际上已有多家公司和机构致力于动植物来源的抗菌肽类新药物的研究和开发，某些抗菌肽药物已在临床试验中显示了良好的效果，尚有多种抗菌肽正在进行临床前及临床试验的可行性研究。

但也有几个问题需要解决：抗菌肽用于机体后是否还有理想的活性？如果大量长期使用抗菌肽，是否有潜在的致畸性或致癌性？有报道称，通过改造抗菌肽的结构使之既保持抗菌活性又无毒副作用, 是一种有效方法，这一系列问题都将有待于进一步研究。

（作者单位：公安部南京警犬研究所，210012）(本文照片由作者提供）

（编辑：李 冰）