脑胶质瘤危险因素Meta分析及危险因素控制后发病率的变化趋势

朱航，雷迅，张帆，汪洋

（重庆医科大学公共卫生与管理学院妇幼保健与儿少卫生教研室，重庆 400016）

脑胶质瘤是由神经外胚叶衍化而来的胶质细胞发生的肿瘤，为一种常见的颅内恶性肿瘤。流行病学调查结果显示，尽管世界各地胶质瘤发病率存在差异，但就整体而言，其发病率约占原发脑肿瘤的一半，且近年来有不断上升的趋势。脑胶质瘤也是原发性脑肿瘤中预后最差的肿瘤，其预后与生物学特性、生长部位、手术方式等治疗措施有关，由于胶质瘤具有浸润生长的特点，对神经组织破坏较大，手术难以完全切除，绝大多数胶质瘤在手术和放化疗后复发概率仍较大［1，2］。相关资料显示，恶性程度低的胶质瘤患者平均存活时间为3～5年，而恶性程度高的胶质瘤患者平均存活期仅为1～2年，对人类健康构成了极大威胁。因此，有必要确定脑胶质瘤的主要危险因素并评估危险因素控制后其发病率的变化趋势，从而为胶质瘤进一步的病因学研究及制定有效的预防控制措施起到重要的作用。

1 材料与方法

1.1 资料来源

分别以脑胶质瘤、危险因素、glioma、risk factors等为检索词，计算机检索中国期刊全文数据库（1994-2010.10）、中国生物医学文献数据库（1978-2011.10）、中文科技期刊数据库（1989-2011.10）、万方数据平台 （1998-2011.10）、PubMed（1966-2011.10）、Cochrane Library、EMBASE （1974-2011.10），并辅以手工检索等方法，收集国内外发表的研究人群脑胶质瘤发病危险因素的中英文文献。

1.2 文献筛选

纳入标准：（1）国内外发表有关脑胶质瘤发病危险因素的流行病学病例对照研究，发表时间不限；（2）提供较完整的原始数据和比值比（odds ratio，OR）及其OR值95%可信区间（95%confidence interval，95%CI）；（3）病例诊断标准明确，以组织病理学诊断为金标准，明确提供病例及对照的来源；（4）各研究假设及研究方法类似，暴露定义基本一致；（5）病例组和对照组的基线数据具有可比性。

排除标准：参考Cochrane协作网提供的文献质量评估标准，将其改良后对文献进行质量评价。质量评价标准主要包括是否防止选择性偏倚（“方法恰当”得2分，“不清楚”得1分，“方法不恰当”得0分）、是否防止观察性偏倚（“方法恰当”得2分，“不清楚”得1分，“方法不恰当”得0分）以及数据是否完整（“完整”得2分，“部分完整”得1分，“不完整”得0分）3个方面，计算总分，5～6分为高质量，定为“A”级；3～4分为中等质量，定为“B”级；0～2分为低质量，定为“C”级。剔除重复、低质量、报告信息太少而无法利用的文献。2名评价者独立筛选文献。排除非病例对照研究以及临床数据不完整或没有明确诊断标准的文献。

1.3 统计分析

由2名评价者独立完成文献阅读，并提取相关数据，采用STATA 11软件进行Meta分析，异质性以I2为指标，I2<50%时，使用固定效应模型进行分析，I2>50%时，采用随机效应模型分析。选取OR值为效应指标，计算合并OR值及其95%CI。利用Egger′s检验，对各研究因素建立线性回归方程，以检验纳入研究是否存在发表偏倚。

结合暴露率，计算目前人群归因危险度百分比（population attributable risk proportion，PARP）并估计控制危险因素后脑胶质瘤发病率的改变情况（本文拟以各危险因素暴露率下降25%及50%改变情况为例）。相关计算公式如下：PARP=Pe（RR-1）/［1+Pe（RR-1）］；危险因素暴露率下降25%及50%发病率的变化（%）=（RR-1）（P1-P2）/［（RR×P1）（1-P1）］，其中Pe为人群中危险因素暴露率，一般用对照组暴露率PM代替；RR为相对危险度（relative risk），可用OR估计值；P1为目前暴露率，即PM；P2为一定时期后暴露率。相关统计分析通过Excel 2003软件实现。

2 结果

2.1 文献筛选和纳入研究特征

初检共有文献185篇，阅读题目和摘要，拟纳入23篇文献，筛选出这些文献中主要研究的9个危险因素：肿瘤家族史、喜食腌渍熏烤食品、颅脑损伤史、农药接触史、射线或电磁场接触史、汽柴油接触史、金属铅接触史、吸烟史及饮酒史，排除未涉及上述研究因素的文献，最终纳入13篇文献，均为病例对照研究，研究时间、地点分布较广，其主要特征见表1。累计病例4 338例，对照5 606例。所有纳入研究的病例组和对照组在年龄、居住地点等因素上具有可比性。13篇文献中有6篇被评为A级，7篇为B级，纳入文献质量较高（表1）。

2.2 脑胶质瘤主要危险因素合并OR值及发表偏倚

在选取的9个危险因素中，计算各自合并OR值（表2）。具有肿瘤家族史者脑胶质瘤发生率为无肿瘤家族史者的2.61倍，差异有统计学意义（P<0.05），其他因素依此类推。由于在发病率小于5%时，OR与RR是极好的近似值。根据其OR值大小，按照Monson标准［16］，汽柴油接触史、铅接触史、大量或长时间吸烟（指每日吸烟大于20支/日或吸烟持续时间>20年）与脑胶质瘤发病呈强相关，肿瘤家族史、喜食腌渍熏烤食品、农药接触史、射线或电磁场接触史与脑胶质瘤发病呈中度相关，颅脑损伤史、吸烟与脑胶质瘤发病呈弱相关，而饮酒与脑胶质瘤发病不相关。从各危险因素Egger′s检验回归方程截距项看出，有5个因素对应的P值具有统计学意义（P<0.05），提示可能存在一定的发表偏倚（表2）。

2.3 脑胶质瘤主要危险因素的PARP估计值

本研究以纳入Meta分析的人群对照组暴露率代替总人群暴露率，如原始资料限制无法获取相应暴露率时，则以其他文献中报道的总人群暴露率进行计算。选取Meta分析结果提示与脑胶质瘤发病呈强相关及中度相关的因素，并估计这些危险因素的PARP。由于无法从对照组及其他文献中获得金属铅接触史人群暴露率，故未对该因素进行计算。由表3可知，大量或长时间吸烟、喜食腌渍熏烤食品以及长期接触射线或电磁场所致脑胶质瘤PARP均达20%以上。

表3 脑胶质瘤主要危险因素的PAR P估计值Tab.3 PAR Pofm ai n gl i om a ri sk f act ors Factors PooledOR PM（%） PARP（%）Gasoline exposure 3.242 7.140 13.799 Smoking heavily or for long time 2.960 22.900 30.979 Family tumor history 2.612 0.160 0.257 Frequently eating toasted or cured food 2.544 24.830 27.731 Rays or electromagnetic field exposure 2.340 23.520 23.964 Pesticide exposure 1.562 27.100 13.217 PM，current crowd exposure rate，getting from control group or other related literature.

2.4 估计PARP变化趋势及危险因素控制后脑胶质瘤发病率的变化

根据暴露率的改变，估计PARP的变化趋势，以估计脑胶质瘤发病率的改变。表4显示了假设一段时间后各因素的暴露率在目前的基础上分别下降25%和50%时脑胶质瘤发病率的改变情况。如汽柴油触史目前的人群暴露率为7.140%，若一定时间后其暴露率下降25%，至5.355%，则此时PARP为10.719%，脑胶质瘤发病率将降低3.450%，余此类推。

表4 脑胶质瘤主要危险因素的PAR P变化趋势及发病率变化Tab.4 PAR Pand m orbi di t y rat e change w i t h exposure rat e Exposure rate decreasing 25% Exposure rate decreasing 50%P2（%） PARP2（%） Rate of change（%） P3（%） PARP3（%） Rate of change（%）Gasoline exposure 7.140 13.799 5.355 10.719 -3.450 3.570 7.411 -6.900 Smoking heavily or for long time 22.900 30.979 17.175 25.185 -7.745 11.450 18.329 -15.490 Family tumor history 0.160 0.257 0.012 0.193 -0.064 0.080 0.129 -0.129 Frequently eating toasted or cured food 24.830 27.713 18.622 22.332 -5.937 12.415 16.085 -11.875 Rays or electromagnetic field exposure 23.520 23.964 17.640 19.119 -5.991 11.760 13.613 -11.982 Pesticide exposure 27.100 13.217 20.325 10.252 -3.304 13.550 7.076 -6.609 PM，PARP1，current exposure rate and population attributable risk proportion.P2，PARP2，exposure rate and population attributable risk proportion when exposure rate decreasing 25%.P3，PARP3，exposure rate and population attributable risk proportion when exposure rate decreasing 50%.Factors PM（%） PARP1（%）

3 讨论

Meta分析是对同一科学问题所取得研究成果的比较和总结，在卫生决策和临床实践中发挥重要作用。本文在综合国内外研究结果的基础上，采用Meta分析对脑胶质瘤各主要危险因素进行综合评估，结果显示，金属铅接触史、汽柴油接触史、大量或长时间吸烟、肿瘤家族史、喜食腌渍熏烤食品、射线或电磁场接触史、农药接触史与脑胶质瘤发病相关性较大，为其主要危险因素，而少量吸烟、饮酒、颅脑损伤史合并OR值显示这些因素与脑胶质瘤发病不相关或关联程度较弱，尚需进一步研究以明确其关联，这与国内外病例对照研究报道基本一致。

PARP反映了某危险因素对人群作用的程度，以此说明暴露对一个具体人群的危害程度以及消除这个因素后该人群中发病率或病死率可能降低的程度，是评价卫生保健的重要指标之一［16］。本文选取与胶质瘤发病呈中度以上相关的危险因素计算PARP，结果显示，除肿瘤家族史外，其余各因素归因危险度均大于10%，说明不良生活习惯与某些职业性危害因素与脑胶质瘤的发病关系密切，且在人群中暴露率较高，对人群脑胶质瘤发病的影响较大。此外，本研究结果还提示脑胶质瘤在一定程度上是一种可以通过有效措施预防加以预防以降低其发病率的肿瘤。应改变不良生活习惯，戒烟限酒，少食用腌渍熏烤食品；有职业危害因素暴露的人群应提高认识，做好防护措施，最大限度的减少暴露以达到一级预防的目的。

本研究结合目前暴露率和PARP对一定时间后人群发病率变化进行估计，从而对危险因素控制后脑胶质瘤发病率的变化趋势进行评估。在脑胶质瘤的主要危险因素中，假设暴露率在目前的基础上分别下降25%和50%，评估其PARP和发病率的改变情况。结果显示，在各个危险因素中贡献较大的是大量或长时间吸烟、喜食腌渍熏烤食品、射线或电磁场接触史。说明控制这些因素对降低脑胶质瘤发病率的贡献更大，而上述因素都是可以通过改变不良生活饮食习惯、倡导科学生活方式、加强工农业生产中自我保护等人为干预措施有效控制的因素，因此将暴露率将低25%甚至50%是可以实现的。

本文按照Meta分析的要求对国内外研究脑胶质瘤危险因素的文献进行定量综合，提高了研究结果的可靠性。但本文仍存在以下几方面局限性：（1）本研究仅对符合纳入标准的国内外研究中关注程度较高的因素进行分析，而未对诸如社会心理因素、原始疾病、体质指数、女性生殖因素等进行分析，而某些研究提示这些因素与脑胶质瘤发病也有联系［3，4，12，15］，在一定程度上影响了结果的全面性；（2）Meta分析结果的可靠性可能受文献来源、质量以及信息量的客观制约，如未获取灰色文献、原始研究在年龄分组中不一致等。此外，由于各个因素纳入研究数量较少，进行发表偏倚的检验敏感性较差，可能有未识别出的发表偏倚风险存在；（3）在对人群暴露率进行估计时，由于多个因素未能获取准确的人群暴露率，因而采用对照组的暴露率代替，导致对人群暴露率的低估或高估，可能对危险因素控制后发病率变化的评估结果造成一定影响。建议在今后的研究中，统一标准，并完善相关人群暴露率的资料，从而提高Meta分析的准确性和结论的可靠性。

［1］翟小明，王建平，张军宁，等.成人脑恶性胶质瘤术后两种同步放疗方案的疗效比较［J］.南方医科大学学报，2012，32（2）：255-257.

［2］陆峥，廖浩，谢坚.额极胶质瘤扩大切除方法及疗效分析［J］.首都医科大学学报，2010，31（5）：653-655.

［3］吴小璐，杨初蔚，张建生，等.脑胶质瘤危险因素的病例对照研究［J］.中国临床神经外科杂志，2008，13（7）：400-405.

［4］吴敏.山东省颅内肿瘤危险因素的病例对照研究［D］.山东：山东大学，2007.

［5］刘晓谦，卜黎明，李俊杰.北方成人脑胶质瘤危险因素的研究［J］.中国公共卫生，2001，17（3）：215-216.

［6］许锬，赵景波，宋英晖，等.脑胶质瘤危险因素的病例对照研究［J］.中国慢性病预防与控制，1998，6（2）：71-72.

［7］邵永祥，谢欣，翟秀伟，等.大庆地区原发脑瘤危险因素研究［J］.齐齐哈尔医学院学报，2008，29（2）：2694-2696.

［8］许锬，佟伟军，蔡玲斐.脑肿瘤相关影响因素病例对照研究［J］.中国公共卫生，2006，22（10）：1194-1196.

［9］Hurley SF，McNeil JJ，Donnan GA，et al.Tobacco smoking and alcohol consumption as risk factors for glioma：a case-control study in Melbourne，Australia［J］.EpidemiolCommunityHealth，1996，50（4）：442-446.

［10］Carreon T，Butler MA，Ruder AM，et al.Gliomas and farm pesticide exposure in women：the Upper Midwest Health Study［J］.Environ Health Perspec，2005，113（5）：546-551.

［11］Preston-Martin S，Pogoda JM，Schlehofer B，et al.An international case-control study of adult glioma and meningioma：the role of head trauma［J］.Int J Epidemiol，1998，27（4）：579-586.

［12］Blowers L，Preston-Martin S，Mack WJ.Diatary and other lifestyle factors of women with brain gliomas in Los Angeles County（California，USA）［J］.Cancer Causes Control，1997，8（1）：5-12.

［13］Karipidis KK，Benke G，Sim MR，et al.Occupational exposure to low frequency magnetic fields and the risk of low grade and high grade glioma［J］.Cancer Causes Control，2007，18（3）：305-313.

［14］Preston-Martin S，Mack W，Henderson BE.Risk factors for gliomas and meningiomas in males in Los Angeles county［J］.Cancer Res，1989，49（21）：6137-6143.

［15］Lee M，Wrensch M，Miike R.Dietary and tobacco risk factors for adult onset glioma in the San Francisco Bay Area（California，USA）［J］.Cancer Causes Control，1997，8（1）：13-24.

［16］李立明.流行病学［M］.6版.北京：人民卫生出版社，2008：71-73.