血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对高血压病患者脉搏波传导速度影响的Meta分析

司小北，张硕，刘蔚

脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）是评价外周动脉硬化的一项重要指标，已被证实是高血压病患者出现心血管事件的独立危险因素之一[1,2]。多项研究表明，降压药物在降压的同时可降低PWV，降低动脉硬化程度[3]，从而减少心血管事件的发生，其中血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）尤为引人关注。目前虽已有多项随机、双盲临床试验[4-7]报道了ARB类药物具有降低PWV的作用，但纳入病例均较少，且尚未见大样本、多中心、随机双盲的临床试验证据。本研究旨在利用Meta分析的方法进一步探讨ARB类药物对高血压病患者PWV水平的影响。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 纳入文献的研究类型为前瞻性临床试验，包括前瞻性队列研究、随机对照研究及使用ARB类药物患者的自身前后对照研究。

1.1.2 研究对象 研究对象为明确诊断的原发性高血压病患者，年龄在18岁～80岁之间。在未使用降压药物的情况下，收缩压≥140mmHg（1 mmHg=0.133kPa）和（或）舒张压≥90mmHg。

1.1.3 干预措施 将纳入患者分为观察组和对照组，观察组予ARB类药物干预，对照组则予以安慰剂或其它类型降压药物治疗。其中，各试验组所用药物（或安慰剂）须为单一药物。

1.1.4 结局指标 治疗后（试验结束时）患者的血压值和PWV水平。

1.1.5 排除标准 ①原发性高血压患者同时合并其它疾病；②入选文献所用统计学方法无法进行Meta分析（如Wilcoxon检验）。

1.2 文献检索 通过在国内外多个数据库检索获取相关文献。外文检索使用数据库为Medline、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trial。检索词为“angiotensin-Ⅱ receptor blocker/ARB”、“pulse wave velocity/PWV”、“hypertension”，并限定为：“humans”、“clinical trials”及“all languages”。中文检索使用中国生物医学文献数据、中国知网（CNKI）、万方网络数据库、维普网络数据库，检索词为“血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/ARB”、“脉搏波传导速度/PWV”、“高血压”。此外还通过查阅论文参考文献以进行手工检索，并在必要时联系作者以获取全文。上述检索均未设定时间限制。

1.3 资料提取 本研究由2名独立的研究者分别判断各候选文献是否符合上述纳入标准，若对某一文献纳入与否意见不一，可通过讨论并请教相关专家解决，随后通过标准的数据表格形式对纳入文献的所有数据进行提取。

1.4 质量评价 应用Jadad评分[8]对文献进行质量评价。评价标准：随机为1～2分（2分：描述正确的随机方法；1分：作者叙述为随机）；盲法为0～2分（2分：患者和试验者双盲，且叙述其方法；1分：叙述为双盲；0分：未叙述为双盲）；是否描述退出标准及退出原因为0～1分（描述为1分，未描述为0分）。1～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。如果意见不一，通过讨论并请教相关专家解决。

1.5 统计学分析 采用Comprehensive Meta-analysis 2.0软件对纳入文献进行Begg’s检验和Egger’s检验以明确有无发表偏倚。其中Begg’s检验所得Kendall’s相关系数越接近1或Egger’s检验所得线性回归方程截距越接近10，则发表偏倚越显著。使用统计学软件Rev Man 5.0对纳入文献的数据绘制漏斗图以检验有无发表偏倚，采用Q检验和χ2检验并在此基础上借助I2确定异质性大小，如I2＞50%，则认为纳入文献异质。若纳入文献同质，则采用固定效应模型分析，若纳入文献异质，则采用随机效应模型分析，以α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索出英文文献23篇，中文文献15篇。初步阅读文章题目和摘要后，排除不相关文献11篇；仔细阅读全文后，再排除17篇，最终纳入文献10篇[4-6,9-15]。

2.2 纳入文献的一般特征、入选和排除标准 纳入的10篇文献中英文文献7篇[4-6,9-11,15]，中文文献2篇[13,14]，日文文献1篇[12]，包括高血压病患者327例。纳入研究分别来自日本[4,9,10,12,15]、韩国[11]、英国[5]、波兰[6]和中国[13,14]。其中采用肱-踝动脉脉搏波传导速度（brachial-ankle PWV，baPWV）者7篇[4,9-12,14,15]，采用颈-股动脉脉搏波传导速度（carotid-femoral PWV，cfPWV）者3篇[5,6,13]。各纳入文献的一般特征、入选和排除标准见表1。

2.3 ARB类药物和钙离子拮抗剂类药物对收缩压和舒张压的影响 共有4项研究[4,6,9,14]比较了ARB类药物和CCB类药物对收缩压和舒张压影响。两类药物组患者收缩压比较，χ2=0.93，P =0.82，I2=0，采用固定效应模型；两组舒张压比较，χ2=6.85，P=0.08，I2=56%，采用随机效应模型。纳入研究基线时ARB组和CCB组患者收缩压和舒张压均无统计学差异。研究结束时，CCB组患者收缩压显著低于ARB组（P=0.01，图1），舒张压则无统计学差异（P＞0.05，图2）。

2.4 ARB类药物治疗后患者PWV水平变化 经异质性检验发现，纳入文献异质性明显（χ2=116.5，P＜0.01，I2=91%），故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，高血压患者在使用ARB类药物后PWV值较用药前平均降低1.11m/s（95%CI: 0.53～1.70，图3），差异有统计学意义（P ＜0.01）。

2.5 ARB类与CCB类药物对PWV的影响差异 本研究纳入的文献中，有5项研究[4,6,9,12,14]比较了ARB类药物与CCB类药物对PWV水平影响的差异。结果显示，在分别应用ARB类药物和CCB类药物后，ARB类药物组PWV水平均值低于CCB类药物组，差值为0.16 m/s（95%CI:-0.53～0.22，图4），但差异无统计学意义（P =0.28）。

2.6 发表偏倚评价和敏感性分析 对ARB类药物使用前后患者PWV水平的比较研究，漏斗图不对称（图5），用Begg’s检验，结果Kendall’s相关系数为0.564，Egger’s检验显示，线性回归方程截距为7.575，均提示存在发表偏倚。

ARB类药物与CCB类药物对PWV水平影响的比较研究，漏斗图不对称（图6），Begg’s检验显示Kendall’s相关系数为0.867，Egger’s检验显示线性回归方程截距为3.456，均提示存在发表偏倚。

3 讨论

高血压是外周动脉硬化的重要危险因素，积极控制血压和选择合理的降压药，可以延缓动脉硬化的进展。PWV是大动脉硬化的评价指标之一，是间断性心室射血产生的脉搏波以一定速度在动脉树上传播的结果，因此，PWV由动脉壁的弹性、几何形状及血液密度决定[15]。PWV可直接反映动脉弹性的改变[16]，同时间接反映大动脉的扩张性。流行病学研究结果显示，与舒张压相比，高血压病患者收缩压水平是发生心血管事件更重要的预测指标；同时，脉压增宽也被证实是心血管事件发生的独立危险因素[17]。而动脉硬化程度恰恰是决定脉压的主要因素之一[18]。因此，降低高血压病患者PWV水平则可减少心血管不良事件的发生[2]。而这一结论的产生使得PWV成为了高血压研究领域的又一新关注点。

表1 各纳入文献的一般特征与质量方法学评价

图1 试验结束时ARB组和CCB组患者收缩压水平比较

图2 试验结束时ARB组和CCB组患者舒张压水平比较

图3 应用ARB类药物对PWV的影响

图4 ARB类药物和CCB类药物对PWV影响的比较

图5 ARB类药物对PWV水平影响的文献漏斗图

图6 ARB类药物和CCB类药物对PWV水平影响的文献漏斗图

ARB类药物突出的优势在于其发挥降压作用的同时具有靶器官保护作用，近年来，LIFE[19]、RENAAL[20]和MORE[21]等研究证明，ARB类药物可降低糖尿病或肾病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿，保护靶器官，降低心血管事件的风险。因此各国高血压指南一致推荐ARB类药物用于高血压病伴外周动脉硬化、左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病肾病、冠心病、蛋白尿等患者[22,23]。ARB类药物的靶器官保护作用与其抑制血管紧张素Ⅱ在器官重塑中的作用有关。为进一步研究ARB类药物在高血压患者血管保护中的作用，我们对近年来ARB类药物对高血压患者PWV水平的影响进行了Meta分析。本研究结果显示，ARB类药物治疗后可显著降低高血压患者的PWV水平，并具有统计学差异。但是ARB类药物降低收缩压的作用不如CCB类药物，两者之间存在统计学差异，对舒张压的影响两者类似，无统计学差异，说明ARB类药物对PWV水平的影响不仅仅源于血压水平的降低，可能还与其血管保护作用有关。除ARB类药物以外，以往还有多项研究报道了其他类降压药也具有降低PWV的作用。Mallareddy等[24]的一项Meta分析证实，ACEI类药物具有降低PWV水平的作用。Mahmud等[25]的一项随机单盲对照试验显示，阿替洛尔和奈必洛尔两种β受体阻滞剂均具有降低PWV水平的作用。Kithas等[26]的RCT研究证实，氢氯噻嗪和螺内酯也具有降低PWV水平的作用。但以往的研究少有两类降压药之间对于PWV水平影响的比较。

ARB类药物能够降低PWV水平，达到保护血管的目的，但作用机制尚未明确。除降压作用外，可能还与其改善血管内皮功能有关[11]。有实验表明，ARB类药物改善血管内皮功能的作用主要通过激活过氧化物酶增殖子活化受体γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ），介导抗炎反应和抗氧化作用而得以实现[27]。同时，ARB类药物还可以通过降低胆固醇和降压作用以进一步减缓动脉损伤，抑制动脉粥样硬化过程[28]。此外，ARB类药物还有提升机体内脂肪连接素（adiponectin）的浓度以改善胰岛素抵抗的作用[27]。

虽然本研究按照既定的标准所纳入的文献均报道了ARB类药物具有降低PWV水平的作用，但以往亦不乏阴性结果的研究[29]。这可能与上述纳入文献存在发表偏倚有关。本研究中异质性检验显示纳入文献异质，可能有如下原因：①纳入研究的研究类型、研究方法不统一；②各研究所用试验药物不同，试验持续时间长短不一；③各研究中入组患者的纳入标准不统一；④各研究所采用的PWV测量方式不同。本研究采用Meta分析的方法，通过数据库检索、手工检索、联系作者等方法，收集相关的临床试验，但纳入文献病例数相对较少。纳入文献异质，且现有文献存在发表偏倚，这些因素都可能影响本研究结果的可靠性，今后还需要更多的临床随机对照研究以进一步证实。

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