冻干重组人脑利钠肽对急性失代偿心力衰竭的临床疗效分析

孙佳英，霍海洋，祝黎东，孙晋民

急性失代偿性心力衰竭(Acute decompensated heart failure，ADHF)包括首发或慢性充血性心衰急性失代偿，是心血管疾病发展到一定程度或心肌急性损伤达到一定范围的临床表现。利钠肽系统激活为心衰发生后的重要代偿机制。B型利钠肽 (脑 钠 肽，B-type/Brian natriureticpeptide，BNP)，是利钠肽系统中的重要成员，具有利尿、利钠、扩张血管、抑制交感神经系统等多种生化效应。本文通过观察国产冻干重组人脑利钠肽(Recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP，商品名:新活素)对急性失代偿的心力衰竭患者心衰指标的影响，评价其临床疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2007年3月-2008年1月在中国医科大学附属第一医院心内科住院的ADHF患者15例，男12例，女3例，平均年龄(63.2±19.8)岁。在常规治疗(洋地黄类、血管扩张剂等)效果不佳的基础上使用新活素。基础疾病:冠心病12例(急性心肌梗死8例，缺血性心肌病4例)，扩张型心肌病3例。合并糖尿病4例，合并高血压7例。

1.2 研究方法

1.2.1 入选标准 ①年龄＞18岁的住院患者，性别不限;②明确左室收缩功能不全，符合纽约心脏病协会心功能分级Ⅲ～Ⅳ级且住院期间有心衰急性发作，或急性心肌梗死Killip分级Ⅲ～Ⅳ级，或全心衰急性发作;③传统治疗方法效果不佳者(包括洋地黄类及非洋地黄类正性肌力药、利尿剂、血管转化酶抑制剂、血管扩张剂等)。

1.2.2 给药方法 患者在常规治疗基础上使用rhBNP(新活素，西藏药业生产)，初始负荷剂量:1.5～2 μg/kg，约 1 min 静脉推注，随后以0.007 5～0.01 μg/(kg·min)持续静脉滴注，0.5～1.5 mg/次。

1.2.3 观察指标 ①呼吸困难程度评价(平卧位1分;夜间阵发性呼吸困难2分;半卧位3分;端坐呼吸4分);②临床体征评价:肺部啰音(肺部啰音阴性1分，局限于肺底2分，超出肺底＜1/2肺野3分，＞1/2肺野未及满肺4分，满布双肺5分);周身水肿情况(阴性1分，轻度2分，中度3分，重度4分);③用药前后尿量比较;④用药前及用药后血压、心率、离子、肝功、血肌酐比较。

1.2.4 统计学处理 应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.2.5 疗效评价 心功能(NYHA或Killip分级)改善2级以上为显效，改善1级以上为有效，改善低于1级或加重或死亡为无效。

2 结果

2.1 rhBNP使用前用药情况 由表1可见，入选患者心衰治疗常规用药剂量较大、用药时间较长。

表1 用新活素前用药情况

2.2 入院时及rhBNP用药前后的症状、体征情况比较 入院时至使用rhBNP前，呼吸困难症状、肺部啰音及周身水肿均无明显改善(P＞0.05)。用rhBNP后，患者呼吸困难及水肿明显改善(P＜0.05)，但肺部啰音改善不明显。患者入院时、使用rhBNP前后尿量分别为:(1 113.6±523.5)、(1 077.3±565.4)、(1 730.2±986.8)mL，后两者比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 用药前后心率、血压比较 用药开始至用药后72 h，每2 h测量1次心率、血压。①心率情况:用药开始心率有上升趋势，最高(98.4±19.5)次/min(与治疗前比较，P＞0.05);此后心率波动性下降，最低(72.1±18.0)次/min(与治疗前比较，P＜0.05)。见图1。②血压波动情况:用药6 h后血压有轻度下降，但很快恢复，且用药初血压与最低血压(发生在用药后4 h)比较，差异无统计学意义(收缩压比较P=0.47，舒张压比较P=0.80)。

表2 用药前后呼吸困难程度、肺部啰音及周身水肿情况比较

图1 用药开始至用药后72 h心率波动情况

图2 用药开始至用药后72 h血压波动情况

2.4 用药前后离子、肝功、肌酐比较 见表3。

表3 用药前后离子、肝功、肌酐比较

2.5 疗效 用rhBNP后，显效4例(26.7%)，有效6例(40.0%)，无效5例(33.3%)。

2.6 不良反应 1例用药4 h后血压下降、呼吸困难，停药后1 h对症治疗后血压恢复正常;2例用药后出现腹胀不适，未特殊治疗后自行缓解。

3 讨论

ADHF患者死亡率高、住院时间长、医疗费用高，对家庭及社会均形成了沉重负担。心衰失代偿阶段，体循环和肺循环的容量负荷、压力负荷明显升高，进入恶性循环，增加患者的早期死亡危险性［1-2］。利钠肽系统是心衰后激活的重要体液内分泌机制，当心室受到容量扩张或压力负荷时，左室充盈压和肺毛细血管楔压增加，心室前后负荷显著增高，促进心室肌合成、释放BNP，后者具有强有力的血管舒张作用。

rhBNP是利用基因技术人工合成的具有与人脑利钠肽结构完全相同的重组产物，国外多项前瞻性临床研究［3-6］证实，本品较传统静脉治疗药物(如多巴酚丁胺、米力农、硝酸甘油等)在短期内迅速改善ADHF患者的血流动力学状态，并减轻呼吸困难等症状，成为治疗心衰的一种新药。

本研究发现，rhBNP对治疗ADHF作用明显，可改善患者呼吸困难和水肿状态，增加患者尿量，与国外报道一致［4］。随着心衰症状的改善，心率降低。rhBNP在扩张外周血管的同时，并不引起反射性心率加快，这可能与其对交感神经的抑制作用有关［9］。rhBNP通过增加激活鸟苷酸环化酶而使cGMP增加，cGMP具有强有力的血管舒张作用。rhBNP扩张肾小球的入球小动脉，收缩出球小动脉，增加肾小球滤过率，直接参与肾小管钠和水的转运而提高钠和水的排泄，减少细胞外液体积，从而减轻心脏前负荷;通过减少醛固酮和肾素分泌来抵消肾素-血管紧张素的效应，扩张周围血管，从而引起血压降低，减轻心脏后负荷。国内外多项研究显示，本品能明显改善心衰症状，显著降低PCWP、全身血管阻力和肺动脉压，增加心脏指数及心脏搏出量指数。

BNP无强心作用，不抑制磷酸二酯酶，不依赖β肾上腺素能受体，无升压及致心律失常作用［10］。rhBNP的主要副作用为血压降低、头痛、腹痛、室速及可能的肾功能损害。其引起的低血压较常见，往往为无症状、剂量依赖性，出现的症状性低血压平均持续时间为2.2 h［4］。本研究中有1例患者于用药后4 h出现症状性低血压，停药后1 h血压恢复正常，用药后72 h未见具有统计学意义的血压变化。国外研究表明，与非正性肌力为基础的治疗相比，rhBNP可能增加血肌酐水平［8］，但并未增加患者死亡率(用药30～180 d)的趋势［9］。本研究比较治疗组治疗前、后患者血肌酐情况，结果表明，应用rhBNP不增加血肌酐浓度。同时，作为利钠、利尿的内分泌激素，rhBNP治疗前后的血钾、钠、氯浓度无明显变化(P＜0.05)。

本研究有3例患者使用rhBNP无效，结局均为临床死亡。其中1例为急性心肌梗死并发严重左心衰，后被证实为室间隔穿孔;1例为近期心梗并发心源性休克、恶性肿瘤、多器官功能衰竭，最后救治无效;另1例为扩张型心肌病，有心衰病史8年，rhBNP治疗后心衰仍未缓解而死亡。对于急性心梗并发机械性并发症内科治疗效果有限，根本改善患者症状及预后的方法为外科手术。rhBNP可能导致血压下降，因此，其在心源性休克中的应用受到限制。本研究中，第2例无效者心源性休克发生后即停用了rhBNP，其最后死亡与多器官衰竭等多种因素有关;第3例无效患者心衰重，呈进行性加重，内科治疗未见效果。综上所述，对于心衰终末期、合并心源性休克及多器官功能衰竭患者，rhBNP效果有限。国外研究［10］显示，对急性失代偿性心衰，尽早应用(24 h内)BNP能缩短患者住院时间，本研究住院时间(22.9±17.6)d，开始用药为住院后(7.1±7.0)d。rhBNP目前治疗ADHF主要为改善症状及体征，但对长期生存率的影响国内外未见报道，尽早用药效果及长期随访有待进一步研究。

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