H型高血压与心脑血管疾病关系的研究进展

罗 洋 综述，李 倩审校

(皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽 芜湖 241001)

高血压是一种严重危害人类健康的慢性疾病，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)作为高血压一种新的危险因素成为近几年研究热点。2010年版《中国高血压防治指南》将高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia，HHcy)即血浆 Hcy≥10 μmol/L 作为一种新的心血管危险因素被纳入高血压的危险分层中，而美国卒中杂志2011年发布的最新版脑卒中一级预防指南也将HHcy作为脑卒中一级预防中潜在的可以改变的危险因素［1］。我国学者研究发现我国高血压人群血浆Hcy平均水平为15 μmol/L。一项6个城市研究中心的数据显示，我国成年高血压患者中伴有 HHcy者约占75%(男性91%，女性60%)［2］，H型高血压患者数量增加较快。H型高血压是诱发各种心脑血管疾病的元凶。Graham等［3］的大样本流行病学研究证明，H型高血压患者心血管事件发生率较单纯存在高血压的患者高出约5倍，较正常人高出25～30倍，还确证了H型高血压患者的两种危险因素高血压和高同型半胱氨酸血症在导致心脑血管事件上存在明显的协同作用。因此H型高血压与心脑血管疾病关系是必须面对的研究课题。

1 H型高血压的发病机制

当前医学界将伴有 HHcy即血浆 Hcy≥10 μmol/L的原发性高血压定义为“H型”高血压［4］。

引起Hcy升高的原因主要有:①Hcy是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，过多摄入含蛋氨酸的食物可能导致血浆Hcy浓度增高。国内有研究将Wistar大鼠随机分为正常饮食组(对照组)和高蛋氨酸饮食组(高蛋氨酸组)，对照组大鼠喂饲普通饲料，高蛋氨酸组大鼠喂饲含3%蛋氨酸的高蛋氨酸饲料，共8周，采用高效液相色谱法测定大鼠血浆Hcy含量，并用放射免疫非平衡法测定6-酮-前列腺素Flα(6-Keto-PGF1α)和血栓素 B2(TXB2)含量，结果发现与对照组相比，高蛋氨酸组血浆Hcy含量显著高于对照组(P＜0.01)，是对照组的2倍以上，6-Keto-PGF1α含量显著降低，TXB2含量显著升高(P＜0.01)，且PGI2/TXA2比值均显著降低(P＜0.05)，通过该实验发现高蛋氨酸饮食可诱发雄性大鼠高同型半胱氨酸血症，并导致 PGI2/TXA2失衡［5］;②Hcy代谢所需要的一些底物的缺失及酶的异常，如维生素B6、维生素B12与叶酸摄入不足，尤以叶酸摄入不足密切相关;③某些疾病状态、肾功能不全、药物因素等均可影响Hcy的排泄，如肾功能不全致含硫氨基酸排泄障碍;④甲状腺功能减退;⑤与遗传代谢有关。

目前研究［6］表明，Hcy通过损伤血管内皮细胞引起一氧化氮(NO)代谢障碍，氧化应激，刺激平滑肌增生，改变管壁弹性蛋白等，导致血管壁重构，收缩舒张功能异常，大动脉的僵硬度增加，高血压形成，脑梗死发生。HHcy引发高血压的机制可能为:①HHcy通过氧化应激反应，产生过氧化氢、羟自由基等自由基刺激血管壁，引起内皮细胞损伤，使内皮源性NO、内皮素(ET)等舒张血管的物质生成减少，削弱其舒张血管的功能［7］，血管扩张性降低，引起血压增高;②HHcy通过内质网应激加速动脉粥样硬化的形成［8］，促进脂质沉积于管壁，脂质摄取增加，泡沫细胞形成增多，此外，产生的炎性介质、生长因子、趋化因子等加速细胞与组织的损伤;③HHcy可促进平滑肌细胞的增殖和分化，使血管内膜中层增厚，血管舒张功能下降［9］;④HHcy能破坏正常的凝血机制，抑制凝血酶调节蛋白的表达，抗凝血酶活性受到抑制。

2 H型高血压与脑卒中

我国H型高血压患者数量增加较快，H型高血压是诱发各种心脑血管疾病，尤其是脑卒中疾病的元凶。研究表明［10］，血浆Hcy水平在脑卒中患者中明显升高。根据中国心血管病人群监测(WHO MONICA方案)最新发表数据，我国脑卒中仍以每年8.7%的速率增长［11］，脑卒中发病率远远高于其他国家，居亚太地区第一名，较美国高出1倍，男女性脑卒中发病率均高达27%，在脑卒中的多种可控因素中，高血压和HHcy排在前两位，二者具有显著协同作用。研究表明，单独存在高血压或高同型半胱氨酸血症的患者，脑卒中死亡的风险分别为正常人群的3倍和4倍，当高血压同时合并Hcy升高时，脑卒中发生风险增加明显，在中国人群中，Hcy每升高5 μmol/L，卒中风险相应增加59%。国内研究还发现，Hcy升高也使中风的危险性增加了87%;Hcy升高也能缩短血小板的存活期，提高其黏附性与聚集性，能够引发脑血栓。Faraci等发现，Hcy水平升高，可抑制内皮细胞中二甲基精氨酸二甲基氨基mRNA的表达，间接抑制NO的舒张血管活性，并影响血小板膜抗体GPIIb/IIIa及蛋白C活性和减少内皮细胞组织型纤溶酶原激活物的结合位点数目，促进血液的凝集［12～15］。另外，Hcy还有神经毒性作用，Hcy通过激活细胞外信号调节激酶，兴奋谷氨酸受体，参与氧化应激，影响甲基化，抑制酶活性等途径对神经细胞产生毒性作用［16］。提示Hcy可能通过上述机制引起卒中进展。当前，我国高血压人群伴Hcy的比率上升很快，由此引发的脑卒中发生率逐年增高。据专家估计，到2020年，我国每年新发现脑卒中的患者将由目前的230万人增加到400万人以上，由此，强化H型高血压的认识，并采取积极的防治措施，是预防脑卒中的关键。

3 H型高血压与动脉粥样硬化及冠心病

国外Graham等的大样本流行病学研究证明，H型高血压患者心血管事件发生率较单纯存在高血压的患者高出约5倍，较正常人高出25～30倍，还确证了高血压和高Hcy导致心血管事件存在明显的协同作用。赵庆霞等［17］研究结果显示，H型高血压组患者发生急性心肌梗死(AMI)的病例数明显多于单纯高血压组，H型高血压是AMI的独立危险因素，相对单纯高血压患者AMI患病的风险增加，这与Graham的研究结果一致。

近年来，HHcy与动脉粥样硬化和血栓形成性疾病之间的相互关系已成为研究热点。有研究发现［18］，高Hcy血症发生冠心病的概率是无高Hcy血症的2.48倍，高Hcy血症是冠心病的独立危险因素。Hcy引起冠状动脉粥样硬化的机制:①Hcy可以对低密度脂蛋白(LDL)进行氧化修饰，LDL经过氧化修饰后促进血管平滑肌细胞增殖和引起血管内皮细胞损伤，最终导致动脉粥样硬化［19］，或通过降低P21蛋白活性来抑制内皮细胞的生长引起血管内皮损伤。②激活血小板的粘附与聚集，高Hcy血症可导致人体血小板活的改变［20］。③促进氧自由基形成，抑制NO释放，Hcy可促进血管内皮细胞内活性氧(ROS)的产生，并抑制NO的形成［21］。1969年Mc Cully首次明确提出Hcy为强直性脊柱炎(AS)的重要潜在致病因子。Hcy与高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白A-I(ApoA-I)呈负相关，此结论与Mikael等［22］研究结论一致。Mikael等认为高 Hcy血症可能通过减少ApoA-I的表达，增加患动脉粥样硬化的危险性。另一研究发现高Hcy血症可通过抑制ApoA-I蛋白合成以及增加HDL-C的清除率从而减少循环HDL，抑制胆固醇的逆转运［23］。

4 H型高血压的防治

结合Hcy的代谢途径，H型高血压的防治可以从抑制Hcy的生成，促进Hcy代谢及对抗Hcy作用三方面来进行。其中增补叶酸、维生素B6、维生素B12是最常见的、最经济和最有效的方法。临床研究证明，叶酸能很好地降低血浆Hcy水平，从而显著降低脑卒中发生风险。Wang等研究表明，叶酸降低我国脑卒中死亡率37%［24］。2007年6月中美科学家在著名的医学杂志《柳叶刀》上联合发表论文《补充叶酸预防脑卒中疗效的荟萃分析》指出:补充叶酸能够使Hcy下降超过20%，进而使脑卒中风险显著下降25%。Wald等［25］的研究表明给予叶酸治疗后使血浆Hcy水平下降3 mol/L，同时使缺血性心脏病风险下降16%、脑卒中风险下降24%。Lonn等的研究中［26］，5522例有心血管疾病史或糖尿病、动脉粥样硬化等危险因素的患者，采用随机、双盲、安慰剂对照，随访5年，治疗组给予2.5 mg叶酸、50 mg维生素B6和1 mg维生素B12，结果治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低25%。

对于伴有Hcy升高的高血压患者，需同时考虑控制血压和Hcy水平，单独降压对于患者所带来的获益是不充分的。王拥军等［27］认为采用降压药和叶酸的联合治疗既可以降低血压又能控制高 Hcy水平，将是控制我国脑卒中高发的重要措施。研究表明，叶酸与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类降压药物在降低心脑血管事件上具有显著协同作用。固定复方制剂依那普利叶酸片是最佳同时降压降Hcy水平的上市药物，目前，胡大一等在全国300家三甲医院开展依那普利叶酸片的多中心IV期临床研究将为中国人群使用ACEI/叶酸复方制剂提供临床试验证据，有望更加有效控制脑卒中高发国情。

5 结语与展望

综上所述，H型高血压与心脑血管疾病关系十分密切，两者之间的关系还需要大量前瞻性研究和循证医学证据加以证实。中国人群心脑血管疾病防治的重点是预防脑卒中，H型高血压是我国脑卒中高发的重要原因，因此防治H型高血压是预防心脑血管疾病的关键。可通过降低Hcy水平和降压双管齐下的方法治疗H型高血压，进而降低心脑血管疾病的发生率。H型高血压致心脑血管疾病的发生机制，其有效的防治，以及它在心脑血管疾病中的作用还需进一步被认识。若能够清晰科学地解释H型高血压与心脑血管疾病之间的关系，那么对我国心脑血管疾病的控制将会取得突破性的进展。

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