老年晨峰血压增高的识别与防治进展

张大喜 综述，周晓芳 审校

(四川省医学科学院·四川省人民医院干部科，四川 成都 610072)

前瞻性和横断面研究表明，晨峰血压(morning blood pressure surge，MBPS)增高是心血管疾病的独立危险因素［1，2］，即使在非高血压患者和血压控制良好的高血压患者中，MBPS增高也独立于24小时血压，是心血管疾病的独立危险因素［3］。MBPS增高特别对于老年高血压患者，具有较高的致残率、致死率，严重威胁老年人的生命健康及生活质量。现在很多国家步入老龄化社会，美国现有老年人口(≥65岁)3400万，2040年将达到7500万，约占美国人口的20%［4］。因此，研究并控制MBPS，有助于降低心血管事件，特别是老年高血压患者心血管事件的危险性。

1 血压的昼夜节律特征及MBPS的定义

正常的血压具有周期性的日间变异，24 h血压呈“两峰一谷”的昼夜节律，即夜间血压较低，白天血压波动在较高水平。晚8:00时左右血压逐渐下降，至凌晨2:00～3:00时降至最低谷，之后血压又复上升，至上午6:00～8:00时达到最高峰，然后血压持续波动在较高水平，至下午4:00～6:00时出现第二个高峰，以后逐渐下降。无论血压正常者还是高血压患者，清晨觉醒并恢复直立体位后血压会迅速上升，并在较短时间内(2～4 h)达到较高的水平，这一现象称为MBPS。

2 MBPS的发生机制及影响因素

MBPS的发生机制及影响因素目前尚未明确，可能的原因有以下几种:①交感神经系统激活。清醒前后交感神经系统活性迅速增强，血浆中儿茶酚胺等缩血管物质水平显著升高，使周围血管阻力增大及心率加快，心输出量增加，还可改变正常的肾脏-容量关系，使晨起血压急剧升高。但也有研究认为休息时交感神经系统张力增高增加白天和夜间收缩压和舒张压，但对MBPS无影响［5］。②肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。血浆中肾素、血管紧张素和醛固酮清晨时段为分泌高峰，可通过扩大血容量，促进肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺等机制，显著升高血压。③基因的影响:研究发现具有不同的下丘脑激素基因表达的小鼠，由于基因表达不同，影响MBPS［6］。④其它内分泌体液因素及血液流变学变化，如内皮素-1及肾上腺皮质激素水平升高、脑型利钠肽分泌增加、纤溶活性改变等，晨间血小板易于聚集，血液黏度增高［7］，可以通过增加外周阻力使血压升高。⑤清晨时段动脉压力感受器敏感性降低、动脉粥样硬化、小动脉重构(内径变小，壁/腔比例增加)［8］、血管收缩反应性增强、氧化应激等因素也导致了清晨血压的升高。⑥其它因素，如睡眠质量、空腹血糖［9］、年龄、性别［10］、种族、社会经济地位［11］、夜间温度［12］、醒后剧烈运动、季节(特别是冬季)、吸烟、酗酒［13］等，也在 MBPS形成的过程中起着重要作用。

3 MBPS的计算与识别

迄今为止，对于MBPS的计算方法尚无统一的标准［14］。一般以动态血压为基础计算，常见的计算方法有:①起床后3小时内的最高值减去起床前3小时内的最低值。②起床后3小时内的最高值减去起床时即刻值。③起床时即刻值减去起床前最后1次值。④起床后血压每60分钟或30分钟上升速率。⑤起床后2小时内的平均值减去起床前2小时内的平均值。⑥起床后2小时内的平均值减去夜间睡眠时的最低值(包括最低值在内1小时的平均值)。不同计算方法所获得的血压晨峰数值可有显著不同。一般认为最后一种方法计算出来的值较为合理，≥35 mmHg认为血压晨峰升高。正常的MBPS是生理性现象，MBPS的过度升高是心血管危险因素。因此MBPS和心血管风险之间不是线性关系，而是一个阈值。

4 MBPS与靶器官损害

MBPS导致靶器官损害的机制非常复杂。该时段内儿茶酚胺活性水平的陡升可引起一系列不利效应，如心率、血压迅速增高心肌耗氧量增加，心肌供氧减少，凝血活动增强而纤溶活动减弱，血小板聚集力增强，心肌缺血阈值降低等，可能是清晨时心血管事件簇集现象的病理生理基础。凌晨时血压的迅速升高显著增加心肌耗氧量，可能对心血管事件的高发起着促进作用。近年来，多数研究表明血压晨峰与靶器官损害有明显相关性［15～18］。也有研究表明，在非杓型血压患者中，MBPS升高，可以降低患者全因死亡率［19］。

4.1 血压晨峰与心脏疾病 MBPS增高与LVMI和左室向心性肥厚、脉搏传导速度、QRS波群离散度增加等相关。在一个120例高血压患者的MBPS的研究中，调整了年龄、体重指数、性别、24小时收缩压之后，发现 MBPS增加与左心室肥大显著相关［20］。研究表明，即使血压水平控制良好的高血压患者，MBPS增高也独立于24小时平均血压，白天血压变异，夜间血压下降程度，导致心肌重塑［21］。在一个对睡眠呼吸障碍，睡眠时暂停每小时＞5次，其它方面健康的140例儿童研究发现:睡眠呼吸障碍可以引起MBPS增高，导致左心室肥大，心肌重塑［22］。

4.2 血压晨峰与脑血管疾病 在一个519例老年高血压患者的研究中发现，MBPS增高发生脑血管事件的风险性增加，且独立于24小时动态血压水平和夜间血压下降程度［23］。在日本进行一个年龄≥40岁，1430例中风患者长达10.4年的研究发现，MBPS增高可以引起脑卒中增加［24］。

4.3 血压晨峰与肾脏疾病 具有晨峰现象的高血压患者尿微量白蛋白排泄增加，慢性肾功能不全患者MBPS明显增高，均能够明确MBPS对肾脏的损害。

4.4 血压晨峰与动脉粥样硬化 既往研究结果证实MBPS增高与颈动脉粥样硬化密切相关。但是新近也有研究认为颈动脉粥样硬化与MBPS增高无关，与动态血压水平和血压变异性有关［25］。在MBPS增高的高血压患者无症状颈部动脉斑块的研究中发现:颈部动脉斑块泛素-蛋白酶活性增强，导致动脉硬化斑块不稳定，易导致斑块破裂［26］。

另外研究发现，MBPS增高可以引起视网膜分支静脉阻塞［27］。

5 MBPS增高的防治

血压晨峰现象是心血管事件的重要危险因素，充分关注MBPS增高，延缓或降低清晨血压上升的速度与幅度，可以降低心血管事件发生的危险性。但是迄今有关控制血压晨峰与患者获益的研究尚少。治疗上主要针对MBPS增高产生的机理，个体化选择治疗对策，抑制MBPS。目前的防止措施主要有:

5.1 生活方式干预 如晨醒后继续卧床片刻或慢慢侧身起床，起床后不剧烈运动、吸烟、酗酒、喝咖啡、避免情绪激动等。

5.2 降低MBPS药物的选择 ①选择长效的24 h平稳降压药，即谷峰比值(T/Pratio)＞50%和平滑指数(SI)＞0.8的降压药。服用长效钙拮抗剂或者长效ACEI、ARB等药物，使24小时血压保持平稳，夜间服药可能获益更大［28，29］。在日本进行的J-TOP(the Japan Morning Surge-Target Organ Protection study)研究发现，睡前给与坎地沙坦口服，在MBPS增高的患者尿蛋白肌酐比降低，差异有统计学意义。认为睡眠时给予ARB口服，在降低蛋白尿方面优于晨起服药［30］。同类药物不同品种降低MBPS的疗效也有差异，有研究表明替米沙坦80 mg相比10 mg雷米普利能更有效降低MBPS［31］。②睡前服用 α肾上腺素能受体阻滞剂，抑制清晨α肾上腺素能神经兴奋引起的外周血管收缩。日本MBPS试验(Japan Morning surge-1，JMS-1)是一个双盲、多中心的研究，入选了611例晨起收缩压＞135 mmHg的高血压患者。随机分成试验组和对照组，试验组睡前给予α受体阻断剂多沙唑嗪片1～4 mg，服药6个月后分析发现晨起、夜间血压及尿蛋白肌酐比显著降低。结论MBPS增高的高血压患者，夜间给与多沙唑嗪能显著降低MBPS及尿蛋白肌酐比［32］。不良反应是左室直径增加，但加用利尿剂可以避免左心室直径增加，降低患者充血性心力衰竭的风险［33］。③复方制剂及联合用药:有研究发现，分别于夜间和晨起给予氨氯地平/利尿剂的复合制剂(氨氯地平5 mg+氢氯噻嗪25 mg)，夜间给药组MBPS降低更加明显，并使一些患者的血压由非杓型状态转变为杓型状态［34］。④药物缓释制剂:把一些药物制成缓释制剂，例如缬沙坦缓释制剂，使之在胃肠道缓慢释放，降低晨间血压［35］。⑤使用药物定时释放制剂(control extend release，COER)或分级释放制剂(graded-release，GRD)，如临睡前服用维拉帕米-COER或GRD-地尔硫卓，不仅能有效、安全降压，尚有减慢心率、减少氧耗作用。⑥一些非特异性的治疗方法，例如:应用CYT006-AngQb疫苗，引起血管紧张素II免疫，未见严重副作用，可以有效降低白天血压，特别是 MBPS［36］。

6 展望

大量研究表明MBPS增高与心脑血管事件的发生、发展密切相关。对于MBPS控制方法也有大量临床研究，取得一定的效果，但有很多问题有待于进一步研究:①血压晨峰程度的判定标准未统一，多种判定方法的可靠性有待进一步对比研究，哪种MBPS的计算方法更能提示心血管的危险性，能有效排除夜间高血压、非杓型血压的影响。②MBPS增高引起靶器官损害的病理生理阈值是多少。在不同的年龄段是否相同。③目前研究显示通过动态血压监测判定血压昼夜节律及晨峰状况的可重复性差，重复性较差的意义是什么;是心血管危险性的影响因素吗。④控制血压晨峰是否独立于24小时血压，减少或逆转靶器官损害、预防心脑血管事件。⑤哪类药物更好地降低MBPS增高，减少心血管事件。

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