重症感染的早期诊断和治疗

潘 纯，杨 毅，邱海波

(东南大学附属中大医院重症医学科，江苏 南京 210009)

严重感染(Severe sepsis)和感染性休克(Septic shock)是全身性感染导致的以器官功能损害为特征的临床综合征［1］。尽管抗生素以及复苏治疗近年来取得了长足的进步，但是重症感染仍然是导致患者死亡的重要原因，病死率高达30% ～70%，早期诊断和治疗重症感染能够明确降低患者的病死率［2］。所以，探索重症感染患者的早期诊断策略，并给予规范有效的治疗措施，是目前面临的主要挑战。

1 重症感染早期诊断

1.1 临床表现在指导重症感染早期诊断的价值重症感染的诊断是患者存在感染合并全身炎症反应综合征(SIRS)，并且引起器官功能的损伤，但SIRS的出现并不是诊断感染的敏感和特异性指标。Shapiro等研究发现，在3102例可能存在感染的患者中，SIRS的表现并不是感染的预测指标，并且患者刚进入急诊治疗时，仅仅只有34%重症感染和24%感染性休克的患者符合SIRS的诊断标准［3］。所以依据SIRS的表现并不能早期诊断重症感染。器官功能损伤的数量可以用于重症感染患者病情的评价。在一项回顾性研究中发现，重症感染患者每增加一个器官功能的损伤，其病死率危险比增加82%［3］。此外，一些疾病危重程度评价系统和重症医学科(intensive care unit，ICU)器官功能损伤评价系统也可以用于评价重症感染患者的病情和预后。序贯性器官功能衰竭评价(sequential organFailure assessment，SOFA)也可以用于重症感染患者的病情评价。Jones等纳入248例重症感染患者，发现在患者入院时给予SOFA评分评价b重症感染患者的病情，能够早期预测患者住院病死率［4］。

由于缺乏特异性的临床症状及体征，使得重症感染的早期诊断以及严重性的评估变得非常困难。所以临床早期诊断重症感染，可能不能仅仅依靠患者的临床表现，而需要更多的辅助检查手段。

1.2 乳酸有助于重症感染的早期识别 对于存在感染可疑的患者，血乳酸水平的升高有助于诊断患者重症感染，并且评价患者的预后。Mikkelsen等研究发现，血乳酸的升高有助于早期识别重症感染的发生，并且提示重症感染患者的不良预后［5］。Broder等证实，当重症患者乳酸大于4 mmol/L，其病死率上升至87%，而对于乳酸在2.5～3.9 mmol/L的患者，其病死率也较乳酸低于2.5 mmol/L的患者升高一倍［3］。Jones等发现，与早期目标指导治疗(EGDT)标准治疗比较，在感染性休克6小时达到EGDT基础上，维持乳酸清除率大于10%，能够降低6%患者住院病死率［4］。乳酸和乳酸清除率的监测已经纳入感染性休克治疗指南，并且作为重症感染和感染性休克的重要监测指标进行推荐。

1.3 微循环监测能够早期诊断重症感染 严重感染在器官功能损伤前即出现微循环的改变。严重感染时微循环的改变是以微循环血流分布的异质性和微循环灌注减少为特征。De Backer和Spronk等的研究均表明，严重感染时是以微循环“小”血管中的灌注血管减少为主，而“大”血管中灌注血管无明显减少，提示早期严重感染患者存在微循环障碍［7，8］。Sakr等研究显示，重症感染患者24小时内毛细血管灌注未恢复与不良预后相关［9］，与Rivers的研究结论一致。提示监测重症感染患者微循环的变化有助于重症感染的早期识别和预后的判断。

1.4 生物标记物在指导重症感染早期诊断的价值生物标记物作为全身性感染的诊断指标，在临床上起着重要的作用［10］。然而，生物标记物仅能作为协助诊断的指标，而不能作为明确诊断的指标。Pierrakos等发现各种研究包括了178种不同的全身性感染生物标记物，但是没有一个生物标记物的诊断价值令人满意［11］。生物标记物在不同患者群体，不同疾病以及不同的感染病原体的情况，其意义完全不同。

1.4.1 C反应蛋白(CRP) 许多研究证实了在重症感染中CRP浓度明显升高［12］。但是临床研究结果显示CRP的诊断精确性范围较大，灵敏度为30%～97.2%，特异度为75% ～100%，阳性预计值为31% ～100%，阴性预计值为81% ～97%［13］。从上述结果可以看出，CRP作为重症感染的排除性诊断，具有较高的临床意义。

1.4.2 降钙素原(PCT)PCT在重症感染诊断价值较高，主要与内毒素介导有关，因此在细菌感染特别是革兰氏阴性杆菌感染时其诊断价值更大。Cuquemelle等针对H1NI患者的研究显示，合并细菌感染的患者PCT明显升高，而未合并细菌感染的患者PCT无明显升高［14］。各研究结果显示PCT对于全身性感染的诊断价值其灵敏度为74.8%～100%，特异度为 70% ～100%，阳性预计值为 55% ～100%，阴性预计值为56.3% ～97%［15］。尽管 PCT较其他生物标记物的诊断价值有所提高，仍然不能很好鉴别感染或非感染导致的全身炎症反应。

1.4.3 髓系细胞表达的触发受体-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)TREM-1是免疫球蛋白超家族的成员之一，可选择性表达于中性粒细胞和高表达CD14的单核细胞。临床研究表明，当设定TREM-1阈值为60 μg/L时，诊断感染的敏感性为96%，特异性为89%［16］。由于不同病因以及不同的检测方法可能导致不同结果，因此，TREM-1在脓毒症诊断中的应用价值仍有待更多更大样本的临床试验证实。

1.4.4 生物标记物的联合应用 尽管目前存在全身性感染的生物标记物多种多样，然而单一指标其诊断价值都不够精准。Gibot等研究发现，PCT联合sTREM-1和多核白细胞CD64指数较单一指标预测全身性感染的敏感性和特异性高［17］。然而，也有研究发现，CRP联合白介素6(IL-6)或PCT等指标其预测全身性感染的价值并不比CRP单一指标高［18］。目前生物标记物的联合应用仍需要临床进一步的研究。

2 重症感染的治疗

重症感染早期诊断的目的是早期治疗以期降低重症感染患者的病死率。目前重症感染及感染性休克的治疗流程逐渐形成了统一的认识，而且按照指南的早期积极治疗能够将患者的病死率从37%降至30.8%［11］，所以，早期规范化临床医师针对重症感染患者的治疗措施能够降低患者的预后。

2.1 早期积极有效的抗感染治疗 ①感染源的筛查:及早明确感染源及致病菌利于感染的控制。床边B超及影像学检查有助于筛查可疑的感染灶，此外，在抗生素使用之前对重症感染患者需要留取不同部位的血培养标本:至少1份外周血和每根导管的导管血(导管留置大于48小时)，对相应可疑感染部位，还应留取培养，如尿培养、脑脊液培养、伤口培养、痰培养或引流液培养，以利于目标抗生素的选择［11］。另外，对于怀疑真菌感染的患者，1，3-β-D-葡聚糖试验、甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体试验可以用于真菌感染的早期诊断［19］。②抗生素的使用:早期有效的抗生素治疗能够明显降低严重感染和感染性休克的病死率。一旦发现患者出现重症感染和感染性休克，应在1小时内给予有效的抗生素治疗，抗生素可以单用或者联合，其抗菌谱应该能够覆盖可疑病原菌。值得强调的是，抗生素的选择还需关注其组织穿透能力，保证有足够的组织浓度杀灭感染源的病原菌。患者在治疗过程中，每日都需要对抗生素疗效进行评价，以期目标性抗感染治疗以降低细菌耐药、抗生素毒性和治疗费用［20，21］。一些生物标志物可以指导抗生素的停用，比如，对于一些患者有感染症状，但没有感染源的依据，治疗后PCT的降低则提示可以停用经验性抗生素治疗［22］。抗生素治疗的疗程为7～10日，但对于一些重症感染患者，如疗效不佳、存在感染源引流障碍、一些真菌和病毒感染及免疫功能缺陷的患者，抗生素治疗疗程需要适当延长。抗病毒治疗应该尽可能的早，并且同时留取标本实施实时聚合酶链反应和病毒培养以明确病原。因此，早期经验性抗感染治疗不仅覆盖面要广，而且需要早期给药，确保疗效。

2.2 早期目标性的血流动力学管理 容量复苏和应用血管活性药物是感染性休克重要的循环支持手段。依据2012年感染性休克指南，当患者出现组织低灌注时(持续低血压或者血乳酸≥4 mmol/L)，临床医师就应开始给予液体复苏，并且在复苏6小时内达到有效目标:①中心静脉压在8～12 mmHg，②平均动脉压≥65 mmHg，③尿量维持在0.5 ml/(kg·min)，④中心静脉或者混合静脉血氧饱和度分别大于70%或65%［16］。临床研究表明，早期目标导向性治疗能够将重症感染和感染性休克患者病死率降低10% ～16%［2，23］。目前认为晶体液、白蛋白和分子量＜200 Da并且取代基≤0.4的羟乙基淀粉可以用来重症感染和感染性休克的液体复苏治疗。对于存在有效循环血量不足的重症感染患者，晶体液复苏剂量至少30 ml/kg，或者相应的白蛋白剂量［24，25］。在液体复苏过程中，如果患者中心静脉血氧饱和度(ScvO2)＜70%或者乳酸清除率持续低于10%，为提高氧输送的基础上建议给予输注浓缩红细胞以达到血细胞比容大于30%，并且/或者给予多巴酚丁胺持续静脉泵入以提高心输出量［20］。经过积极的容量复苏，平均动脉压(MAP)仍＜65 mm-Hg，可应用血管活性药物。去甲肾上腺素是重症感染和感染性休克患者使用血管活性药物的第一选择，肾上腺素和血管加压素也可以用来联合或替代去甲肾上腺素维持患者的血压，而对于存在显著的左心室收缩功能障碍或者心率较慢而没有心律失常发生风险的患者，才可以选择使用多巴胺，但小剂量多巴胺并无肾脏保护作用。

2.3 免疫和内分泌调理 ①糖皮质激素:目前不再推荐常规应用糖皮质激素治疗感染性休克。但经足够的液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克病人，推荐静脉使用中小剂量糖皮质激素，可以给予每天200 mg氢化可的松治疗。②强化血糖控制:对于重症感染患者连续2次血糖监测大于180 mg/dL时，应当给予患者制定血糖控制流程，其目标血糖应控制在＜180 mg/dL。当患者在接受葡萄糖输注和同步胰岛素泵入治疗时，应当每1～2小时监测一次血糖，当血糖值和胰岛素泵入剂量稳定时，可以4小时监测一次。当患者出现低血糖的时候，应当及时调整胰岛素治疗方案［21］。③其他药物:大规模临床随机对照研究表明，免疫球蛋白、活化蛋白C等药物在临床上并不能改善重症感染及感染性休克患者的病死率，所以不推荐临床使用免疫球蛋白和活化蛋白C常规应用于重症感染和感染性休克患者的治疗［26，27］。

2.4 器官支持治疗 严重感染导致多器官功能损害，是其高病死率的重要原因。不仅要加强严重感染早期的处理，一旦合并器官功能衰竭，应注意衰竭器官的支持。

2.4.1 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)与机械通气对于重症感染合并ARDS患者，应给予6 ml/kg潮气量机械通气，控制平台压≤30 cmH2O，而且对一些患者可以存在允许性高碳酸血症［28，29］。对于重症感染引起的ARDS，应给予高呼气末正压(PEEP)联合肺复张以维持肺复张。对于氧合指数小于100的患者，可以给予俯卧位通气以改善氧合［30，31］。从预防呼吸机相关性肺炎的角度，如果患者病情允许，建议患者床头抬高30～45°。对于重症感染引起的ARDS患者，在血流动力学稳定后，建议给予限制性液体管理策略，以改善氧合［27］。机械通气期间应客观评估患者病情，适时进行自主呼吸测试(SBT)和脱机试验，做出合理的临床决策，尽早脱机拔管，尽可能缩短机械通气时间。

2.4.2 应激性溃疡的预防 所有严重感染患者都应预防应激性溃疡。有消化道出血风险的重症感染和感染性休克患者应常规给予应激性溃疡的预防治疗，可以给予H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂。当患者存在应激性溃疡时，质子泵抑制剂的治疗效果要优于H2受体阻滞剂。

2.4.3 预防深静脉血栓形成(DVT) 严重感染者DVT发生的危险性高，若无禁忌证，应使用小剂量肝素或低分子肝素预防DVT。有肝素使用禁忌证(血小板减少、重度凝血病、活动性出血、近期脑出血)的患者，推荐使用物理性的预防措施(弹力袜、间歇加压装置)。对于严重感染和有DVT史的高危患者，应联合应用药物和物理性预防措施。

2.4.4 镇痛镇静与肌松 镇痛镇静药物能够减轻应激反应，提高患者对ICU操作的耐受性。通常的镇静目标是Ramsay评分3～4分。镇静目标应在治疗开始时就明确，并随着病情状态变化随时评估。每天需间断镇静，重新评估，有助于缩短机械通气时间、气管切开率和ICU住院时间，且减少镇静剂的用量，降低医疗费用。对于重症感染而不合并ARDS的患者，目前不建议使用肌松药，但如果患者必需给予肌松治疗，应当间断给予负荷量或持续静脉输注，同时使用四连刺激(train of four)监测肌松的效果。对于重症感染导致的ARDS患者，肌松药物使用的时间不超过48小时。

2.4.5 营养 在患者诊断重症感染和感染性休克48小时内，应给予患者经口或经胃管给予营养，在患者能够耐受的情况下，可给予低剂量的肠内营养治疗(最高500 cal/d)，保持肠道的功能。在患者诊断重症感染和感染性休克7天内，应给予患者静脉使用葡萄糖及肠内营养，而并不是给予全肠外营养治疗或肠外联合肠内营养治疗。

总之，对于重症感染的早期诊断可以依赖于临床医师对患者的临床表现、实验室检查以及一些生物标记物明确;针对严重感染和感染性休克的治疗，积极的抗感染治疗、早期目标性的血流动力学管理能够取得较为明显的疗效。然而，如何将早期诊断重症感染的策略结合有效的治疗措施，形成严重感染治疗的系统性诊疗方案，仍是当前特别值得考虑的方向。

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