尿毒症合并继发性红细胞增多症1例报告

周 阳，尹金凤，万来彪

（南昌大学第四附属医院肾内科，南昌 330003）

1 病例资料

患者，男，53岁，因双下肢浮肿9年，头晕不适5年于2011年1月25日入南昌大学第四附属医院治疗。

患者2002年诊断为“慢性肾小球肾炎 慢性肾功能衰竭，尿毒症期”，予以维持性血液透析治疗，每周3次。患者存在“肾性贫血”，予以叶酸、铁片口服，促红细胞生成素（EPO）皮下注射，间断输血等治疗，贫血逐渐改善。患者自2006年初开始血红蛋白水平达正常值，建议EPO减量。但患者依从性极差，拒绝更改治疗方案。患者反复出现头晕不适。2006年12月9日本院血常规提示:红细胞5.44×1012L－1，血红蛋白162g·L－1，红细胞压积0.6，白细胞及血小板正常。后反复查血红蛋白高于正常值上限，平均为170g·L－1，诊断“继发性红细胞增多症”。于2006年底停用叶酸、铁片及EPO等。但患者血红蛋白水平仍逐渐缓慢升高，最高达202g·L－1（2007年7月19日）。开始间断性放血治疗。每周放血约200mL，方能使血红蛋白维持于正常值上限，且放血量有逐渐增加的趋势，现每周需放血约250mL。患者1976年颅脑外伤后出现“继发性癫”，长期服用苯妥英钠片治疗，但症状仍有反复发作，以血透时及透析后发作频率增高，反复予以地西泮静脉注射治疗。

患者无高原旅居史，无烟酒嗜好，无遗传病。体格检查:发育正常，营养良好，醉酒面容。心肺腹未及明显异常。辅助检查:2011年1月31日南昌艾迪康临床检验所测得血浆EPO水平为57.9U·L－1（参考值2.6～34U·L－1）。2011年1月25日血常规:红细胞5.72×1012L－1，血红蛋白171g·L－1，红细胞压积0.53。2011年1月26日胸片正常；腹部超声:肝、脾大小正常，双肾缩小，肾血管未见明显狭窄；血气分析正常。2011年2月1日骨髓细胞学检查示:增生骨髓象。2011年2月26日南昌艾迪康临床检验所:JAK2基因第617位点突变检测示未突变，基因型617V。

2 讨论

慢性肾衰发展至终末期可以出现血液系统的多种异常表现，其中以肾性贫血最为常见。主要与EPO合成不足有关。研究表明，随着慢性肾衰过程中肾组织的破坏，EPO产生减少，贫血的程度与肾功能损害的程度呈正相关［1］。但该尿毒症患者却表现为血红蛋白水平异常升高，甚至须行反复放血治疗。

患者骨髓象大致正常，脾脏无肿大，血浆EPO水平升高，JAK2基因未突变等，均不符合“真性红细胞增多症”的诊断。透析患者由于超滤脱水，血液浓缩，可于透后出现一过性红细胞相对增多，但该患者病程长，多次不同时间段检查结果均提示血红蛋白水平异常升高。因此考虑为“继发性红细胞增多症”。

循环中的EPO绝大部分由肾小管周围成纤维细胞分泌。成人肝细胞、脾脏、肺、睾丸、脑以及部分肿瘤细胞可有少量分泌。天然EPO是一种含唾液酸的酸性糖蛋白，相对分子质量为34000，在胚胎早期，EPO由肝脏产生，出生以后主要转由肾脏产生。编码EPO的基因位于7号染色体，由165个氨基酸残基组成。由基因重组技术合成的重级人促红细胞生成素（rhEPO），相对分子量为30400，其理化性质和生物学活性与天然EPO相同。EPO的生物学活性是通过和EPOR结合产生的。研究发现EPO和EPOR可以在人、鼠以及其他成年动物的缺血、缺氧器官的组织细胞中表达［2］。EPO的产生受组织氧合状态的调节，组织氧的降低可刺激肾脏和肝脏中EPO的产生并使其受体表达增高。EPOR是由507个氨基酸组成的跨膜糖蛋白。新近研究发现其具有2种不同的类型，一种为同型二聚体（EPOR）2，与EPO造血作用相关［2］。EPO与其结合后促进红系细胞分化增殖，用于各种原因引起贫血的纠正。同时该功能对心血管疾病的益处在于随着红细胞的增加，可以增加血液携氧能力，从而减少应激对心肌的损伤。另外一种是由EPOR和β共同受体（βcR）亚单位组成的异源二聚体，该受体可以在心肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞表达，主要与EPO有细胞保护作用相关。由此可见，EPO不仅可以改善肾病等患者的贫血症状，且可结合不同受体，发挥不同的生物学效应，从而表现出多种的生物学作用［3－6］。

组织缺氧是刺激EPO分泌的主要因素［6］。该患者无高原旅游史，胸片正常，血气分析正常，因此，肺部疾病引起全身组织缺氧的可能性不大。患者肾血管未见明显狭窄，也不支持单纯肾脏缺血引起EPO分泌增加的理论［7］。患者癫控制情况不满意，发作频繁，当癫发作时，可引起机体一过性缺氧，这种反复出现的机体短暂缺氧状态是否能引起继发性EPO分泌增多，还有待研究。但患者癫病史长达35年，进入维持性透析治疗阶段的前5年曾有贫血，且需输血治疗，癫引起EPO分泌增加的可能性不大。请神经内科医师协助控制癫发作后，监测血红蛋白水平及血浆EPO水平有助鉴别。

近期有大量文献报道，EPO可通过多种途径发挥神经系统保护作用［8－10］，该患者既往有外伤致神经系统损伤病史，机体可能启动自我修复程序，导致EPO分泌增多。

部分肿瘤细胞也可分泌EPO，尤其是肾癌等。但患者病史长，营养良好，多项检查结果均未见恶性肿瘤迹象，故该患者患恶性肿瘤的可能性不大。

治疗上，患者为尿毒症，且不能达到“真性红细胞增多症”的诊断标准，使用羟基脲等化疗药物的风险极大。近期治疗方案将继续以反复小剂量放血治疗为主。进一步控制癫发作，监测血红蛋白水平及血浆EPO水平。

尿毒症合并继发性红细胞增多症的病例罕见，对该病例的深入研究或许能为临床治疗肾性贫血开辟新的道路。

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