安瓿小容量注射剂“可见异物”质量控制

刘 彦

（云南个旧生物药业有限公司，云南个旧 661000 ）

安瓿小容量注射剂“可见异物”质量控制

刘 彦

（云南个旧生物药业有限公司，云南个旧 661000 ）

小容量注射液“可见异物”产生主要与洗、灌、烘、安瓿和药液的相容性、药品前期工艺有关。分析产生“可见异物”的因素，并给出如何通过灯检检测快速准确找出具体原因。

安瓿；小容量注射剂；可见异物；质量控制；灯检

1 前言

产品质量是品牌价值的基石，由于药品是一种特殊的商品，它与人的健康和生命息息相关，因此，对于药厂，产品质量更加重要。由于注射剂药品是直接注射人体内，所以，注射剂药品的质量控制较其它药品更加严格。

小容量注射剂基本上采用安瓿瓶包装（俗称水针）。水针中“可见异物”是指在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。我国2010年药典规定：各类注射剂在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2 mm的纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物（如：点状物、2 mm以下的短纤维和块状物等）在20 支（瓶）检查的供试品中如有检出仅有1 支（瓶），应另取20支（瓶）同法复试，均不得检出[1]。水针中“可见异物”未经检测出来，异物可经注射进入血管中，对人体产生非常大的危害，可引起静脉血管炎、血栓等危害严重的疾病；另外，“可见异物”不仅仅是外界不溶物质进入安瓿瓶内所致，有些“可见异物”与药品前期工艺有直接关系，“可见异物”还关系到药品药效安全性问题。

由于“可见异物”危害性非常大，药厂为了控制“可见异物”，对人工灯检控制很严，有许多药厂买进全自动灯检机，提高对“可见异物”的控制，产品质量有大幅度提高。药品的后期检验固然重要，药品生产控制更加重要，如果药品中不存在“可见异物”，也就不存在人工灯检和机器灯检。

2 “可见异物”产生的原因

安瓿注射液常见的可见异物有：玻屑、纤维、白点白块、色点色块、其他异物等。“可见异物”主要是由生产设备、包材、药液自身和外部环境四种主要因素产生。

2.1 生产设备产生“可见异物”

（1）在洗瓶过程中，由于安瓿口径较小，洗瓶机上喷针位置稍有偏差，易戳破安瓿口使玻屑掉入瓶内。另外，喷洗效力不够，附着安瓿瓶内的杂质无法冲洗干净，从而产生可见异物。安瓿清洗水的过滤出现问题，也会产生可见异物。

（2）在隧道烘箱中，网带在工作中常有一些碎玻璃掉入，运行后挤压成细小微粒，风压如不正常会被带入安瓿内。高温高效过滤器出现问题，对流换热的气体自身携带可见异物。

（3）在拉丝灌封过程中，灌装针头戳破安瓿口使玻屑掉入瓶内。灌封前一般都设有吹气装置，压缩空气或其它气体将玻屑等其它微粒吹出，但如果压缩气体未经过必要的处理或处理不到位，会带入新的微粒。在吹气过程中也有可能把颗粒吹入正在灌装的安瓿瓶内。灌装控制上使用的玻璃灌注器，时间长或不耐腐蚀的，会发生掉屑，增加可见异物。灌封过程中出现炸瓶后，玻屑会溅入其他瓶中，增加可见异物。

2.2 包材产生可见异物

（1）安瓿瓶材质较差，产品放置时间长产生脱片或高温状态下会有脱落物，从而出现可见异物。

（2）药液与安瓿瓶不相容，药液腐蚀安瓿从而产生可见异物。

（3）安瓿瓶内表面光滑度不够，可见异物与安瓿附着力很大，洗瓶不能冲洗干净。

2.3 药液自身产生可见异物

（1）灭菌温度与临界温度接近、对pH敏感、热不稳定等情况都会引起白点大量出现，如：药品溶解度较低、制成品浓度偏大，或药物有析出，特别是中药品种在储存过程中容易出现不溶物。

（2）药液的过滤，滤器（滤膜、滤芯）的处理（终端过滤、预过滤），滤器（滤膜、滤芯）的质量、孔径、与药液的相容性等，均会对可见异物产生影响。

（3）水质不好也会产生可见异物。

（4）灌装结束后管路残余药液氧化，在下一次灌装时会产生可见异物。

2.4 外部环境产生可见异物

外部环境产生可见异物主要是空气净化环境不达标引起的。外部环境不达标与系统维护和操作人员管理有巨大关系。如果外部环境差，自然会产生可见异物。

3 快速准确找出“可见异物”产生的具体原因方法

产生“可见异物”的因素虽然众多，但是每种因素产生异物的特点也比较明显，可以根据“可见异物”的大小、多少、种类、随时间变化和出现的规律五方面信息，通过长时间监控和替换法找出产生“可见异物”的原因。下面针对“可见异物”突然增多和正常运转时产生“可见异物” 两方面快速准确找到产生“可见异物”具体原因。

3.1 “可见异物”突然增多

“可见异物”突然增多主要是由设备突然出现故障、停产后恢复生产或不同品种交替生产、药品工艺更改和更换不同厂家安瓿包材四种原因。管理人员很容易得知停产后恢复生产或不同品种交替生产、药品工艺更改和更换不同厂家安瓿包材三方面信息。有的设备故障很容易得知，而有些故障需要分析才能得知。

（1）药品工艺更改：如果安瓿注射剂中白点和白块“可见异物”增多，并且药品工艺变化产生的白点和白块“可见异物”大多数会随时间和温度有一定变化，管理者若得知这些信息，可首先把“可见异物”增多原因定位于药品工艺更改。

（2）更换不同厂家安瓿包材：如果安瓿注射剂中白点和白块“可见异物”增多，这类安瓿注射剂通透性也略差，可以把冲洗后没进入隧道烘箱的安瓿和出了隧道烘箱的安瓿灌装纯净水生成注射用水，再观察注射用水可见异物，如果仍存在较多的白点和白块“可见异物”，可把“可见异物”增多原因定位于安瓿包材质量问题。如果注射用水中白点和白块“可见异物”明显减少，并且安瓿注射剂中白点和白块“可见异物”随时间增多，可把“可见异物”增多原因定位于安瓿包材与药液相容性。

（3）停产后恢复生产或不同品种交替生产：停产后恢复生产或不同品种交替生产最容易产生的“可见异物”是白点和白块，这是由于灌装管道残余药液引起，残余药液长时间氧化或与其它药液反应产生白点和白块“可见异物”，并且越早灌装安瓿注射剂“可见异物”越多。

（4）设备突然出现故障：由于设备较多，有些故障是显而易见，有些故障不易查询，可以通过逐一分离排除法来定位故障点。如果产生大量玻屑“可见异物”，若玻屑比较大，可能是洗瓶机上喷针戳破安瓿口或灌装针头戳破安瓿口致使。若玻屑小而多，可能是隧道烘箱出现问题，可以把隧道烘箱前安瓿进行灌装来发现玻屑可见异物是否明显减少。如果白点和白块“可见异物”增多，若这类可见异物在注射剂中普遍存在，只是多少问题，则与安瓿接触的共性载体有关，如：洗瓶的水问题、药液用水问题、空气净化问题、高温高效密封、灌装滤膜泄漏等。若仅有一小部分注射剂存在这类可见异物，其它注射剂没有，这是由于洗瓶有部分喷针水路或气路有问题。

3.2 稳态运转时“可见异物”控制

在正常生产过程中，安瓿注射液总有几个百分点是由于“可见异物”原因作为废品剔除，准确定位“可见异物”产生的原因可以减少稳态运转时“可见异物”， 提高药品的成品率。通过上面可知不同“可见异物”产生因素不同，若想减少稳态运转时“可见异物”，有两个关键问题要解决，第一是准确获知“可见异物”类型，第二是通过分析找到减少“可见异物”的有效方法。

对于“可见异物”突然增多很多，管理人员较容易获知，经过上面分析可以定位“可见异物”产生的原因。要想减少稳态运转时“可见异物”，准确得知稳态时注射剂“可见异物”信息非常重要，因为灯检工需经过长期培训，对远距离和近距离视力有很高要求，视力均为4.9或4.9以上，药厂绝大多数管理人员不具备灯检能力，灯检工又不具备分析前端问题。另外，不同灯检工检测依据也不同，无统一标准，不同药厂灯检标准差别更大。有时出现小的故障，在灯检过程也反映不出。因此，很多药厂拥有在线的全自动灯检机或单一安瓿分析的单步机。这一问题得到较好解决。

在获知“可见异物”类型和比例后，对每一批次药品更加细化，每一盘药品何时清洗、何时灌装、中间是否换过水等。通过这些与3.1节之论述结合可以找到部分“可见异物”产生的原因。另外，在生产状态变更时需更加注意，如：安瓿瓶厂家更换、高温高效更换等，从中也可以找到部分“可见异物”产生原因。

4 结论

药品质量，人命关天，如果不合格产品出厂后进入市场被发现，药品生产企业轻则被罚款、赔偿，严重的会导致企业被取消许可证，面临关门、甚至经营者被追究法律责任的境地。本文从小容量注射液生产的工艺出发，指出水针“可见异物”可能产生的原因，给出如何通过药厂具体情况定位具体原因，从而减少水针“可见异物”，提高产品质量，减小药品市场风险。

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：2010年版一部[S].北京：中国医药科技出版社，2010:281-284.

Quality Control for Visible Foreign Matter in Ampoule Injection Agent

Liu Yan
（Yunnan Gejiu Biological Pharmaceutical Co., Ltd Gejiu, 661000）

The appearance of visible foreign matter in small volume injection agent is mainly related to the adaptability of drug liquid with the processes of cleaning, filling and heating and previous process. In this article, the factor of increasing visible foreign matter was analyzed, and the method, by using lamp, for rapidly finding the cause of visible foreign matter increase was presented.

ampoule; small volume injection agent; visible foreign matter; quality control; examination by using lamp

TQ460.5

A

1008-455X(2012) 03-0040-03

2012-02-07

刘 彦（1965－），男，工程师，主要从事制药工程设备管理工作。

Tel：13887380765 E-mail：zxy@hnjzt.com