复发神经胶质瘤的治疗及新方法

孟恩平，魏新亭

(郑州大学第一附属医院神经外科 河南 郑州 450052)

神经胶质瘤复发率高，目前国内外对复发胶质瘤尚无统一治疗标准，无论何种治疗，效果均不甚理想，因此如何最大程度提高患者的生存质量和延长生存期是治疗的主要目标。本文结合复发性神经胶质瘤的发病特征及复发的主要因素，重点阐述以手术治疗为主，结合放疗、化疗，个体化选择生物学治疗的综合治疗原则，并简单介绍国际上对复发性胶质瘤治疗方面研究成果，对于复发胶质瘤的临床综合治疗有指导意义。

1 胶质瘤的复发现状

胶质瘤是颅内肿瘤中最常见的一种，国内统计其占颅内肿瘤的 35.26%～60.96%(平均 44.69%)［1］，可发生于任何年龄，中枢神经系统任何部位，目前手术切除是首选治疗方法。胶质瘤呈浸润性生长，手术难以彻底切除，总体疗效不佳，尤其是高分级胶质瘤高度间变。其术后复发快，局部复发率高，预后差。文献报道，77%的患者在术后1年内复发并死亡，平均生存期不超过10个月［2］。复发性神经胶质瘤即原发胶质瘤手术或其它治疗后再次复发，所致多在术后1年内复发，可以单发或者多发，80%的复发肿瘤局限在原发灶周围 2 cm以内，少数位于此范围之外甚至对侧［3］。复发后肿瘤恶性度多增加，更具侵袭性、生长迅速及间变程度加重，成为加速患者死亡的主要原因。

2 胶质瘤复发相关因素

肿瘤细胞残留是胶质瘤复发的根源。手术治疗大多是在肉眼或显微镜下切除肿瘤，肉眼看不见的已经浸润到周边组织的残余瘤细胞可能成为复发的根源。文献报道:对胶质瘤患者，即使手术切除可达99%，仍有约l×108个肿瘤细胞残留，即便化疗再杀死99%，剩余1×106个肿瘤细胞仍可成为复发根源，残留肿瘤细胞只有低于1×104甚至1×103时，才可能靠人体免疫机制消灭或控制肿瘤而达到治愈［4］。

术后放疗是影响胶质瘤复发的重要因素:影像学CT低密度区和MRI增强区域以外的部位仍可能存在肿瘤细胞，因此难以选择准确的放疗照射区域，导致肿瘤细胞不能被完全照射，成为复发的根源。另外长期放疗后某些肿瘤细胞对放射线产生耐受可能导致肿瘤复发。肿瘤的病理分级也是影响胶质瘤复发的因素:病理分级越高，恶性程度越高，复发间隔时间缩短，预后越差。低级别胶质瘤病人生存风险相对较小，而高级别胶质瘤生存和复发时间明显缩短［5］。年龄同样是影响胶质瘤复发的因素:有研究报道［6］，患者年龄≤40岁组较﹥40岁组平均复发时间长(P＜0.05)。另外，患者术前症状、病程长短、患者机能状况(KPS)评分，肿瘤大小、范围、部位及手术方式，术后放疗时间、辅助化疗等都是影响胶质瘤预后及复发的可能因素。

3 复发胶质瘤治疗现状

3.1 再次手术治疗 手术可以去除复发的肿瘤组织，缓解患者临床症状并进行病检，是目前治疗复发胶质瘤的主要方法。目前有关复发胶质瘤再手术的研究，尽管在患者纳入标准上不同，但得出的结论都表明再次手术可改善患者生存期及生存质量。Guyotat等［7］指出，经过制定标准纳入的复发胶质瘤患者，再次手术能改善生存期3个月(重复手术5个月，未手术2个月)。鉴于肿瘤细胞的残存是胶质瘤复发的根源，因此对非功能区复发胶质瘤，在解剖情况下将肿瘤组织全部切除，瘤周水肿组织和将受侵袭的非功能区脑组织做部分切除;对功能区复发胶质瘤，在尽量保留功能的前提下，从肿瘤周围水肿胶质带进行分离，至肿瘤完全切除。患者术前KPS评分是患者能否接受再次手术治疗的重要指标，一般情况下，KPS评分＞70，肿瘤位于非功能区的患者均可采取再手术治疗。肿瘤病理分级较低，两次手术间隔时间大于1年的复发胶质瘤者，再手术治疗效果较好。由于大部分复发胶质瘤患者已接受过一次或多次的外科手术治疗及放疗、化疗，机体状况相对较差，应充分评估是否采取手术治疗。

3.2 放射治疗 目前尚无研究提倡将再次放疗作为复发胶质瘤的常规治疗手段，仅个别胶质母细胞瘤患者可经严格评估后谨慎选择。较新的放疗方法，如立体定向放射治疗(SRS)具有减少正常组织损伤、缩短恢复时间的优势。SRS后患者中位生存期为8～16个月，效果较显著，大剂量的SRS治疗得出的中位生存期也相近，9～12个月［8］。另外有 IMRT(强度调节放疗)，IMRT能够最大程度减少对邻近重要组织，如脑干和视交叉等的照射剂量的同时，提供高度肿瘤成型的放射剂量，最大限度地减少放疗副作用，但与SRS相比耗费昂贵，改善预后也不明显。

是否选择再次放疗要考虑到以下几个因素:肿瘤的性质、大小、位置，首次放疗的剂量，距离上一次放疗的时间和计划治疗剂量。因为随着放疗剂量的增大，发生副作用的可能性及程度也会相应增加。再次放疗的副作用主要包括放射性损伤、水肿、脑积水以及原有症状的加重等。

3.3 全身性治疗

3.3.1 替莫唑胺化疗:替莫唑胺(TMZ)治疗复发胶质瘤效果较为肯定，对胶质瘤的总体有效率在50%左右，于1999年由美国FDA(美国国家食品药品监督管理局)批准用于临床治疗恶性神经胶质瘤［9］。TMZ化疗可以提高恶性胶质瘤病人的生存时间，改善病人的生活质量，且不良反应较少。TMZ与放疗联合应用，可以增加放疗敏感性，提高治疗效果。Perry等［10］的研究表明，复发胶质瘤对多次TMZ治疗方案也仍敏感。TMZ给药方案目前主要有:标准的TMZ治疗方案(28 d/周期，150～ 200mg/m2，5 d/疗程)［11］，新的方案如 150mg/m2·d，1 周/疗程，2 周/周期;以及 75 mg/m2·d，3 周/疗程，2 周/周期;75 mg/m2·d，整个治疗过程42 d，70天内完成治疗。另一种方法是TMZ40～50mg/m2·d的连续低剂量疗法，或200mg/m2起始剂量并低剂量方案(例如，90mg/m2·12 h)。这些方法，6个月无进展生存率(PFS)报道为24%～44%［12］。TMZ既可以单独化疗使用又可以作为联合治疗方案的基础治疗，是目前复发神经胶质瘤治疗的研究热点。目前临床上部分病人应用TMZ治疗病情仍有进展，提示肿瘤本身对该药耐药，或与肿瘤生长迅速，TMZ不足以控制肿瘤的生长等有关。选择合适的用药方案及辅助化疗药物是TMZ治疗复发胶质瘤的关键。

3.3.2 抗血管生成治疗:血管生成是肿瘤生长的关键，抗血管生成治疗是治疗复发胶质瘤的重要手段。Friedman等［13］评估了贝伐单抗单独使用以及与伊立替康合用对复发胶质瘤的疗效:联合使用组6个月的无进展生存期(PFS)比例50.3%，整体存活期中位数为8.9个月，有效率37.8%;单用贝伐单抗治疗组也超过了预定的阈值(6个月PFS率15%)，实现6个月PFS率42.6%(P ＜0.001)。鉴于贝伐单抗治疗有效性，贝伐单抗单药2009年5月被美国FDA批准用于复发胶质瘤，NCCN指南也将贝伐单抗单用或辅以化疗作为复发胶质瘤的一种常规治疗［14］。虽然抗血管生成剂与化疗相结合对复发胶质瘤安全有效，但如何选用合适的辅助化疗药，制定合理的治疗计划、剂量仍有待于进一步研究。

3.3.3 联合疗法:常用联合疗法以亚硝基脲为基础，如卡莫司汀，洛莫司汀等。福莫司汀是最常研究的复发胶质瘤化疗药物，6个月的PFS为20.9%～52%［15］。福莫司汀-甲基苄肼的组合，可以部分缓解和稳定病情，但6个月PFS无明显改善。替莫唑胺出现后，多选用TMZ与另一种化疗药联合使用。复发胶质瘤在1次或2次TMZ治疗后，挽救性环磷酰胺化疗有一定的疗效(6个月PFS率20%)［16］，且其血液毒性相对较小。有研究报道TMZ(150～200mg/m2·d，连用5 d，30d/周期)与短效 α 干扰素2b(4×106U3 d，7 d/周期)合用6个月PFS率31%，治疗效果明显提高［17］。联合疗法可加强对肿瘤的杀伤作用，降低复发可能性，但可能会加重如乏力，白细胞减少和血小板减少等毒性反应，仍处于实验研究阶段，应用有限。选择适合联合应用的药物，以及用药次序标准仍需要进一步研究。

4 复发胶质瘤的治疗新方法

4.1 神经导航手术治疗 神经导航手术利用影像学资料，通过投影精确设计入路，减低手术创伤，减轻周围损伤，并利用三维图像以及动态示踪，随时观察肿瘤切除程度。Wirtz等［18］发现神经导航手术肿瘤全切率高于常规手术，术后病人平均生存时间亦有延长。但此方法手术精确性较难把握，术中成像设备耗资巨大，较难普遍使用。

4.2 间质内放疗或化疗 将放射性同位素粒子或化疗药缓释胶囊置入脑肿瘤内，局部直接对肿瘤组织起到杀伤作用。Larson等［19］的研究表明:再次手术切除结合放射性同位素I125植入，有助于改善复发胶质瘤病人的功能情况，延长病人的生存期，近期疗效满意。Boiardi等［20］的研究表明:采用可降解聚合物包裹的BCNU(卡莫司汀)或Vp-16间质内缓释化疗治疗复发胶质瘤，肿瘤复发间期及患者生存期有所延长。放射粒子和缓释化疗药植入脑肿瘤组织后可以持续地杀伤肿瘤细胞，且在局部起作用，能够减少放射性脑损伤及化疗毒性反应的发生。目前限制间质内放、化疗应用的主要问题是，化疗药物或放射性粒子怎样均匀的植入瘤床周边，如何选择性植入肿瘤最可能复发部位，及如何根据胶质瘤的药敏及增殖周期来选择不同降解速度及不同种类的化疗药。

4.3 生物治疗 包括免疫治疗、基因治疗、靶向肿瘤干细胞治疗、神经干细胞治疗等。免疫治疗尤其是肿瘤细胞疫苗的研究是目前胶质瘤及复发治疗研究的热点，但仍面临着胶质瘤特异性抗原尚未找到，存在诱发自身免疫性疾病的危险和病毒载体具有免疫性等问题。基因治疗是指通过载体介导方法将外源性遗传物质，如化疗药物敏感基因、肿瘤抑制基因、自杀基因、刺激机体产生肿瘤免疫的等基因转移到人体靶细胞，并使其表达的一系列细胞与分子生物学技术。肿瘤干细胞理论认为，大多数肿瘤细胞无肿瘤源性，脑肿瘤的复发、转移中起决定作用的是少数起种子作用的脑肿瘤干细胞(BTSCs)［21］。因此寻找靶向肿瘤干细胞特有标记物或自我更新传导通路，研究靶向肿瘤干细胞微环境，诱导肿瘤干细胞自噬以及针对BTSCs的免疫治疗以杀死BTSCs有望改善胶质瘤治疗。神经干细胞研究认为，体内外的神经干细胞对胶质瘤细胞均有强烈的追踪能力，并能够稳定表达外源基因的产物，用其作载体基因治疗胶质瘤，有可能成为治疗胶质瘤的一种新的有效方法。Tunici等［22］报道，中枢神经系统神经干细胞治疗是治疗脑神经胶质瘤的有效手段。

5 讨论

目前复发神经胶质瘤的治疗仍是神经外科难点，使病人得到最大程度的康复，更好地保留患者的神经系统功能，一直是临床医生追求的目标。虽然仍面临巨大的挑战，但新治疗手段的出现及先进技术在临床逐渐应用为复发胶质瘤治疗的发展奠定了坚实基础:手术治疗方面，神经外科手术导航系统的出现，术中定位技术的进步;放疗方面，超多次放疗、适形调强放疗、间质内放疗以及放疗增敏剂的应用;化疗方面，间质内缓释化疗、经颈动脉或椎动脉化疗，肿瘤内直接给药，超选择颅内动脉化疗以及静脉内化疗等新的治疗方法新化疗药物的研制和应用等，都使得复发胶质瘤治疗效果得到了较好的改善。近年来出现的生物学法等也给复发胶质瘤的治疗带来了新的希望［23］。由以上论述，应该看到复发胶质瘤的远期疗效仍不满意，任何单一的治疗手段都有一定局限性，复发胶质瘤总的原则应以手术为主，结合放疗、化疗，个体化评估后，针对性的合理选用新疗法相辅助。复发胶质瘤患者预后较差，如何选择合适的治疗手段，进行个体化针对性的治疗，如何将现有的新技术手段降低成本广泛应用于临床，如何为新疗法提供更多询证医学的证据，如何为复发胶质瘤建立一套标准化的参考治疗方案应是以后的研究重点。

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