川芎对ESWL时肾脏损害的防护作用

桂亚平，吴 强，李 涛，吴登龙上海市同济医院泌尿外科，上海 200065

体外震波碎石(ESWL)治疗肾和输尿管结石是一种普遍采用的泌尿系统结石的微创治疗方法。但有报道显示，体外震波碎石(ESWL)可以引起肾功能的损伤。其原理可能是，震波导致肾血流量的改变和缺血以及缺血后再灌注损伤。川芎嗪(Ligustrazine)作为植物川芎根茎中的主要成分之一，具有很强的抗氧化作用，其对肾脏的缺血再灌注损伤(IRI)的保护作用已被实验证实。

本研究通过观察家兔体外震波碎石(ESWL)前后血Cr、Bun、NO和肾组织形态和结构的改变，评价使用活血化瘀药川芎嗪保护家兔ESWL后肾功能的效果。

1 材料与方法

健康成年家兔20只，体重(2 580±105.8 g)为研究对象，将实验兔随机分为用药组10只(20%川芎嗪4 ml/kg，肌注)和非用药组10各只。以硫喷妥钠50 mg/kg麻醉，切除右肾，左肾门处放置一银夹后制成结石动物模型，饲养二周后。用上海航星医疗仪器厂生产的HX902碎石机对左肾进行震波，冲击能量为10～11 KV，2 500次。测定ESWL治疗后第 1、3、5 天实验兔血 Cr、Bun、NO;并在 3、7 天分别处死其中各3只，取肾组织使用光学显微镜及电子显微镜观察形态学改变。

统计学处理:实验数据以均数±标准差表示，应用SPSSl 3.0统计软件进行统计分析，多组间比较采用完全随机设计的单因素方差分析(ANOVA)，两两比较采用LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

用药组ESWL后血中Cr、Bun、NO升高不明显而非用药组血中 Cr、Bun、NO 明显升高(P＜0.05)(表1);光镜和电镜的组织结构显示，用药组的组织损伤轻于未用药组。

3 讨论

ESWL的急性肾损伤的主要机制为肾血流量下降和自由基的损伤作用［1，2］。

肾血流量的下降与局部或全身的体液因素有关，ESWL时肾小球和肾小管损伤，肾脏产生的局部体液因素如肾素或内皮素增加，收缩小动脉使肾血流量和GFR下降，收缩小静脉及毛细血管时血液瘀滞和微循环障碍，加重肾损伤，影响肾功能。

ESWL的空化效应可以使局部产生高压高温，引起水分子的解离，产生自由基;另外如上述ESWL时血管阻力增加及GFR和RPF下降使肾脏呈缺血再灌注状态，从而产生大量氧自由基，以共价键结合方式破坏肾脏组织细胞生物膜结构，造成肾脏损伤。

实验证明，肾缺血再灌注后肾静脉血和肾组织内皮素-1(ET-1)明显增高［3］。ET-1与ET-3一起影响肾小管水钠排泄和重吸收，与其它肾脏调节因子共同维持肾血流量、肾小球滤过率和水钠代谢平衡。这种调节机制一旦紊乱，如缺血缺氧导致肾内ET-1大量分泌释放，ET-1/ET-3便作为一种致病因子引发或参与肾脏的病理生理学改变。ET是目前已知作用最强缩血管物质，它的合成与释放受肾上腺素、血管紧张素、凝血酶、TNFα、血糖及细胞承受的切应力等多种因素的调节［4］。其缩血管作用是通过增加细胞内游离Ca2+的含量实现的。资料表明，钙离子阻滞剂可通过直接和间接机制对冲击波所致肾损害起保护作用。直接作用为抑制钙内流，抑制自由基形成，间接作用为改善肾血流动力，防止肾小管缺血。

尽管ESWL导致肾脏损害大多为一过性，但肾脏病变、泌尿系感染、孤立肾和反复多次碎石的情况下，ESWL仍然可能会引起严重后果［5］。为此大量学者及临床工作者深入研究并探讨了ESWL引起肾脏损伤的机理和相应的保护措施。目前较为肯定的理论包括肾血流量下降机理和自由基损伤机理。相应与此，提出了应用钙离子拮抗剂、别嘌呤醇、还原型维生素和氧自由基清除剂进行防护;大量研究及临床观察均对此给予了切实可靠的证明。

本研究结果提示，川芎嗪用药组ESWL后血中Cr、Bun、NO 升高不明显而非用药组血中 Cr、Bun、NO明显升高(P＜0.05);光镜和电镜的组织结构显示，用药组的组织损伤轻于未用药组。提示川芎嗪对ESWL导致的急性肾功能损害有保护作用［6］。其原因可能是:盐酸川芎嗪为钙拮抗药，是一类能选择性地减少慢通道的Ca2+内流的药物，具有活血化瘀作用:扩张血管、降压、调节TXA2/PGI2平衡，纠正血循环中TXB2及6-Keto-PGF1α平衡，保护血管内皮细胞功能，还可抑制LPO生成，增强SOD及GSH-PX活力，促进纤维蛋白溶解具有直接清除氧自由基及促进内皮细胞合成NO作用;能减少ET-1的合成与释放;作为拮抗剂及氧自由基清除剂，它不仅作用于钙通道而阻断细胞外钙的进入，而且在血管平滑肌内可抑制储备钙的释放。根据川芎嗪的药理作用考虑其对ESWL导致的急性肾功能损害的保护作用机制为:(1)川芎嗪能保护毛细血管内皮细胞的完整性，抑制缺血期的钙离子通透性，减轻膜功能异常，减少血浆渗出和ET的过度释放。(2)阻止Ca2+由细胞外进入细胞内，拮抗ET的缩血管作用，缓解强烈持久的肾缺血。(3)对抗肾素、血管紧张素2等的缩血管作用，改善肾脏微循环。(4)抑制黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶的转变，减少氧自由基的产生。(5)减少肾素及醛固酮的分泌，产生利尿作用。

综上所述，川芎嗪对ESWL导致的急性肾功能损害有保护作用，应用川芎嗪方便、廉价、无副作用，适合ESWL前用药以预防肾脏损伤，特别对肾脏病变、泌尿系感染、孤立肾和复杂结石需要反复多次碎石的患者更为适用。

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