植物雌激素对神经保护作用的研究进展

冷扬 鲍波

植物雌激素(phytoestrogens)是一类存在于植物、水果和蔬菜中的非甾体类化合物，其化学结构与内源性雌激素极为相似。对植物雌激素的研究发现，它对人类具有保健作用，无显著毒性，因而是一种理想替代雌激素的药物。植物雌激素与骨质疏松症、心血管病、更年期综合征及某些癌症发病率较低有密切关系［1］。同时，植物雌激素的神经保护作用也越来越被重视。随着研究的深入，人们对植物雌素的组成特点、生物学功能及作用机制也有进一步的认识。

1 植物雌激素的化学结构、体内活性形式及主要生物学特性

植物雌激素多以糖苷的形式存在于植物中，无生物活性，进入体内经肠道细菌糖苷酶解为有活性的苷元，经进一步代谢，异黄酮可转化为对乙基酚及活性更强的雌马酚和氧-去甲基安哥拉紫檀素，木酚素转化为肠内脂和肠二醇，这些代谢产物结构均与雌二醇(17β-estradiol)分子结构相似。将植物雌激素与17β-雌二醇的结构比较，可以发现它们都有一对羟基，具有相似的距离，以及存在一个酚环，在人体内可与雌激素的α、β两种受体(estrogen receptor，ER)结合，发挥微弱的雌激素样作用。然而，不同植物雌激素结构的一些细微差异都可能极大改变雌激素的活性。

植物雌激素不仅具有雌激素样作用，它还可与雌二醇竞争性结合ER，产生雌激素拮抗作用，故具有双向性，主要取决于其剂量、机体的内源性雌激素状态及ER的数量和类型。通常情况下，植物雌激素与ER结合后的潜在效应与剂量间存在U型关系，低剂量时与雌激素竞争结合ER，表现为抗雌激素作用;中剂量时产生一定的雌激素活性;高剂量时可活化因雌激素不足未能活化的ER，产生雌激素增强效应［2］。植物雌激素除具有以上特性之外，还具有一些与ER不相关的生理效果，如抗氧化能力、抗增殖以及抗血管增生效果等。

2 植物雌激素对中枢神经系统功能的影响

雌激素在中枢神经系统中具有广泛的作用［3］，如拮抗β淀粉样蛋白(beta-amyloid，Aβ)的毒性、增强胆碱能神经细胞的功能、减少Aβ的产生、抗氧化应激、增加脑缺血时局部脑血流量，减轻脑缺血时的损伤等。植物雌激素同雌激素一样，在中枢神经系统中有重要的作用。两者都能延缓神经细胞的凋亡，起到神经保护作用。如植物雌激素能增加去卵巢大鼠基底前脑胆碱能神经元的表达［4］;能增加海马神经元中NO合酶的表达，改善去卵巢大鼠的学习记忆能力，提示对中枢神经系统退行性病变具有保护作用［5］。植物雌激素大豆异黄酮配伍叶酸后可以在一定程度上抑制神经胶质细胞损伤和增强细胞的活力［6］。动物实验证明，丹参酮ⅡA和葛根素对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤具有良好的保护作用。丹参酮ⅡA(25 mg/kg)能使脑缺血大鼠的神经行为明显改善，脑梗死范围和脑含水量显著降低，并可拮抗脑缺血再灌注引起的SOD活力下降及MDA含量升高［7］。葛根素可使永久性大脑中动脉阻断模型大鼠的大脑皮层正常神经细胞密度显著增加［8］。长期葛根素治疗还可通过影响海马谷氨酸能和γ-氨基丁酸能递质系统改善雌激素剥夺引起的小鼠记忆损伤，而该作用可能与葛根素的植物雌激素样活性有关。张博生等［9］用含有植物雌激素的中药黄茂、三七、黄答、麦冬等按一定比例灌胃大鼠并制成缺血再灌注脑损伤物雌激素的分类及其生理功能模型，发现中药组脑梗死面积显著减小;免疫印迹蛋白测定结果表明:中药处理组缺血侧脑皮质雌激素受体表达高于对照组，说明含植物雌激素的中药有明显的脑保护作用，并可能是通过激活ERβ而具有保护作用的。基础和临床研究还发现植物雌激素可有效预防早老性痴呆［10］;雌激素缺乏可升高阿尔茨海默病的发病率［11］。

2.1 拮抗Aβ的毒性作用 阿尔茨海默病的一个重要的病理特征是脑组织和血管周围异常沉积和老年斑形成，老年斑的主要成分为Aβ。Aβ的聚凝被认为是AD发病机制的核心。Aβ对大鼠皮质神经细胞细胞有毒性作用，而雌二醇可以抑制Aβ诱导细胞损伤，具有神经保护作用。在体外细胞培养中，罗蔓等［12］观察到植物雌激素能保护PC12和T47 d细胞免受Aβ的毒性作用。Wang等［13］在体外细胞培养发现，植物雌性激素能保护皮质神经元免受Aβ诱导的细胞凋亡。

2.2 对中枢胆碱能神经细胞的影响 中枢胆碱能参与调节哺乳动物的神经元兴奋性、皮质可塑性以及学习记忆过程，与脑认知功能密切相关。胆碱能神经元明显丢失或受损被认为是AD发病的机制之一。观察植物雌激素对去卵巢大鼠基底前脑胆碱能神经细胞表达的影响，发现植物雌激素具有类雌激素作用，能增强基底前脑胆碱能神经细胞的表达，从而达到预防和治疗老年性痴呆的目的［14］。雌激素-神经生长因子系统在脑中发挥重要作用，明显影响基底前脑胆碱能神经元区域的表达。雌激素受体与NGF受体(神经生长因子受体)位于细胞内同一位点，表明它们作用同一神经元，通过协调作用共同调节神经元的存活、分化、再生及可塑性的基因表达，改善胆碱能神经元的老化及损伤，提示中枢胆碱能神经元受神经营养因子和雌激素的双重调节［15］。这就为植物雌激素对中枢的影响提供功能基础。另有研究指出成年雌鼠去卵巢2周，注射植物雌激素困6周，发现大脑皮层和海马组织中胆碱乙酰化转移酶、单胺氧化酶-B(MAO-B)及N-甲基-D-天门冬氨酸受体的活性均接近正常，并且通过主动和被动回避性跳台实验，观察大鼠学习和记忆也有改善［16］。

2.3 对胺能神经的影响 多巴胺传递缺陷可导致帕金森氏病样的运动失调和迟缓型运动障碍。5-羟色胺能及去甲肾上腺素能系统也与认知功能和情绪的调控有关。研究发现，将植物雌激素注射进雌鼠及卵巢切除大鼠侧脑室，可快速增加雌鼠、OVX鼠杏仁核多巴胺(dopamine，DA)的释放，在中枢发挥类雌激素作用，调节DA能神经递质的功能［17］，可以抑制去卵巢大鼠脑单胺氧化酶活性，减少单胺类神经递质的降解，这可能也是改善AD的机制之一。

2.4 对兴奋性氨基酸的影响 谷氨酸能神经传递对于神经生殖内分泌功能的调节是很重要的。谷氨酸激动剂如N-甲基-D-氨基玻拍酸(NMDA)对促性腺激素释放激素GnRH的分泌的促进作用依赖于雌激素的存在，表明雌激素具有对下丘脑谷氨酸反应机制的一些元件具有刺激或抑制作用。研究表明，激素介导上调海马谷氨酸受体亚型(NMDAR)的表达，雌二醇诱导大鼠海马CAI区产生NMDA受体连结位点。谷氨酸受体被阻滞可直接影响突触可塑性的形成，造成学习记忆障碍。突触的长时程增强电位主要由NMDA受体完成。研究表明，卵巢切除大鼠和AD患者脑中NMDA受体数降低［18］，植物雌激素可使NMDA受体活性增加。

3 植物雌激素的神经保护作用的可能机制

3.1 直接基因途径 植物雌激素和雌激素的不同临床作用主要是通过对ERα和ERβ基因转录调节而实现的，雌激素在组织中是全激动剂，因为它没有选择地与ERa和ERβ结合，通过雌激素应答元件(ERE)和AP-1途径激活和抑制基因转录，触发所有转录途径的调节，产生有益的临床效果，但是，也引起不良的临床反应。与之相比，作为选择性雌激素受体调节剂SERMs发挥作用是因为它们阻断了ERE途径和激活了AP-1途径，雌激素-核受体复合物同ERE作用，激活转录过程，上调下游基因，通过调节基因转录发挥选择性临床作用［19］。通过这种作用途径可以:①调节结构基因的表达。神经细胞正是通过轴突和树突的生长，建立突触间的联系才得以对抗损伤。植物雌激素可以增加突触的数量，并促进轴突和树突的生长。②增加神经生长因子及其受体的表达。③对抗凋亡基因表达的调节作用。雌激素可以调节细胞凋亡和生存之间的平衡从而达到神经保护的作用。

3.2 非基因途径

3.2.1 膜受体学说 植物雌激素结合受体不在核内，而可能存在胞膜上，通过第二信使，完成信号转导，导致一系列蛋白质磷酸化，以及通过CREP(CAMP反应成分-结合蛋白)，控制基因表达。

3.2.2 信号传导通路 ①MAPK途径。MAPK途径在雌激素导致的神经保护作用中起着重要的作用。主要是雌激素激活了MAPK起到类似神经营养因子的作用。②Akt途径。脑缺血引起的细胞凋亡涉及Akt途径。Wise等报道，雌激素［20］可以激活Akt/蛋白激酶B途径，并由此增加抗凋亡蛋白质Bol-2的表达。

4 小结

植物雌激素是一种来源广、安全无害的预防保健品，对人体有众多益处，其在预防心血管疾病和骨质疏松以及抗癌等方面有着确切的作用，同时也在中枢神经系统发挥保护作用，尤其在预防和治疗妇女AD疾病方面。植物雌激素有很多雌激素不可替代的优点，但是，到目前为止，植物雌激素的神经保护作用的机制还不清楚，同时有关植物雌激素的安全性评价也有待进一步研究。随着研究的深入，其作用机制和安全性将得到更好的解释。

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