替吉奥在临床肿瘤治疗的应用

孙宝莹

据世界卫生组织(WHO)统计资料表明［1］，全世界癌症每年的发患者数约1000万，死亡人数约700万。我国癌症发患者数在120万人左右，每年死于癌症的人数高达90万人以上，癌症已经成为危害人类健康的一大因素。

现有研究表明，癌症的治疗仅依靠外科治疗难以改善患者的生存率，少数患者最终死于复发转移，癌症的治疗依然是考验医学界的一大难题。随着医学研究的发展，癌症的治疗模式已经开始由单一模式的治疗向多种方式综合治疗的方式转变。在癌症综合治疗中，化疗占据了重要的地位。目前用于癌症治疗的药物较多，但各种药物在癌症治疗中均出现疗效与毒性的双重作用，如何更好的体现药物的治疗效果，同时降低药物毒性是药物研究和癌症治疗追求的最高目标。近年来抗癌药物的研究得了较大的进展，新药的出现为癌症的治疗提供了更多的手段，其中一种新的口服氟尿嘧啶类药物替吉奥胶囊(齐鲁制药有限公司生产，商品名:苏立)的上市为多种肿瘤的治疗提供了更多的选择。

替吉奥胶囊是一种新型口服氟尿嘧啶类药物。其主要成分为替加氟(FT207)和2个调节剂:吉美嘧啶(gimeracil，CDHP)和奥替拉西钾(oteracil，Oxo)。其构成比例为FT207∶CDHP∶Oxo=1∶0.4∶1(摩尔比)。替加氟具有优良的口服生物利用度［2］，口服吸收后通过肝脏P450酶转化变成5－氟尿嘧啶，5－氟尿嘧啶通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷(FdUMP)，磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷与胸苷酸合成酶(TS酶)的活性位点共体结合，并抑制TS酶的活性使DNA的生物合成受阻。此外，它还可干扰RNA的正常生理功能和蛋白质的生物合成，进而发挥抗肿瘤效应。吉美嘧啶为二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的抑制剂［2，3］，能够抑制二氢嘧啶脱氢酶的活性，降低其对5－氟尿嘧啶的快速分解，有助于维持5－氟尿嘧啶在血液和肿瘤组织中的药物浓度，提高抗肿瘤活性。奥替拉西钾被吸收后高分布于消化道黏膜细胞［2，4］，抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶(ORTC)对5－氟尿嘧啶的磷酸化，5－氟尿嘧啶的磷酸化是导致胃肠道副作用的主要原因，从而降低了药物胃肠道毒性。替吉奥胶囊的组成成分以及作用机制表明，该药物为一种增效减毒型的口服氟尿嘧啶。

替吉奥胶囊最早在日本研发上市，1999年开始，在日本先后被批准用于胃癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等癌症的治疗。替吉奥胶囊用于多种肿瘤的治疗已经被日本临床医生普遍认可。在中国替吉奥胶囊主要批准用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌。本文就替吉奥胶囊治疗各种肿瘤的研究进展进行阐述。

1.胃癌

替吉奥最早批准用于晚期胃癌的治疗，日本一项Ⅲ期临床试验证实［5］，替吉奥联合顺铂治疗晚期胃癌初治患者中位总生存期达到13.0个月，相比胃癌既往化疗方案，患者生存明显延长，临床获益明显。2005年由金懋林教授［6］率先在国内开展230例晚期胃癌一线治疗的临床研究，实验结果显示使用替吉奥联合顺铂方案治疗的患者肿瘤缓解率为37.8%，中位总生存期达到14.4个月，优于使用5－氟尿嘧啶联合顺铂方案的患者，同时该试验也证实使用5－氟尿嘧啶联合顺铂方案治疗失败的患者，接受替吉奥单药治疗仍然有14.6%的肿瘤缓解率。因此，国内首先批准了替吉奥用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌的治疗。

另一项日本开展的ACTS－GC研究中［7］，1059例Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者随机分组，对照组患者行胃切除扩大淋巴结清除术(D2)，实验组患者在行胃切除扩大淋巴结清除术(D2)后使用替吉奥单药辅助化疗。结果显示:实验组相比对照组，患者的总生存率显著提高，术后5年总生存率分别为71.7%和61.1%［HR=0.669(95%CI:0.540～0.828)，P=0.002］，死亡风险比 HR=0.653［(95%CI:0.537～0.793;P=0.003)］。该试验也促使替吉奥单药成为日本Ⅱ、Ⅲ期胃癌术后辅助治疗的首选药物。

2.结直肠癌

日本在国内开展的替吉奥单药治疗晚期结直肠癌患者的两个临床实验［8、14］，实验结果显示患者肿瘤缓解率分别为年龄35.5%和39.5%，患者中位总生存期分别达到11.9个月和12.6个月，首次证明了替吉奥用于治疗晚期结直肠癌有效。

韩国11个研究中心开展的替吉奥联合奥沙利铂(SOX)对照卡培他滨联合奥沙利铂(COX)一线治疗晚期结直肠癌的临床研究［9］，共随机入组345例患者，实验结果显示SOX组和COX组中位无进展生存期分别为7.1个月和6.3个月(HR=0.809［0.633－1.033］，P=0.087)，总生存期分别为20.9个月和19.9个月(HR=0.897［0.638－1.260］，P=0.530)，总缓解率分别为48.9%和34.2%(Odds=1.81［1.157－2.839］，P=0.009)。两组结果相似，SOX组略优于COX组，但没有统计学的差异。同事两组毒性反应均较轻，没有明显差异。该试验提示SOX方案一线治疗晚期结直肠癌在疗效方面非劣于COX方案。也为结直肠癌的治疗提供了新的治疗选择。

3.非小细胞肺癌

在既往非小细胞肺癌的治疗中，5－氟尿嘧啶不推荐用于该肿瘤的治疗，但是替吉奥的出现改变了非小细胞肺癌的治疗现状。日本30家医院开展的替吉奥联合卡铂对照紫杉醇联合卡铂治疗563例既往未接受化疗的晚期(ⅢB/IV)非小细胞癌临床研究(LETS研究)研究中［10］，患者被随机分为两组:一组患者接受卡铂 AUC［5mg/(ml·min)，d1］和替吉奥［80mg/(m2·天)］;40mg/m22 次/日，d1 －d14)治疗;另一组患者接受卡铂AUC［6mg/(ml·min)，d1］和紫杉醇(200mg/m2，d1)治疗，21天为一个周期。结果显示:替吉奥联合卡铂组和紫杉醇联合卡铂组中位总生存期分别为15.2个月和13.1个月，总生存期风险比为0.956。因此替吉奥联合卡铂治疗非小细胞肺癌非劣于紫杉醇联合卡铂。其中在亚型分析中:鳞状细胞肺癌组，替吉奥联合卡铂组中位总生存期为14.0个月，紫杉醇联合卡铂组为10.55个月，患者生存相差3.4个月，总生存期风险比为0.713。结果似乎表明替吉奥联合卡铂治疗鳞癌相比目前的化疗方案患者生存获益更大。应开展进一步的前瞻性研究以评估替吉奥联合卡铂治疗非小细胞肺癌中鳞癌的疗效。

4.胰腺癌

胰腺癌的治疗一直是恶性肿瘤治疗领域的难题，目前临床治疗中各种方案患者获益均没有太大差别，在日本，替吉奥为治疗胰腺癌的主要药物［11～13］。在日本和中国台湾学者共同发起一项前瞻性研究报告中［11］，680例不可切除且化疗初治的晚期胰腺癌患者(ECOG PS 0～1分)，随机分为吉西他滨组、替吉奥组、替吉奥联合吉西他滨组。主要终点为OS。结果显示，替吉奥对患者总生存的改善不劣于吉西他滨;吉西他滨组和替吉奥联合吉西他滨组患者总生存的改善无明显差异，但对无进展生存期的改善有显著差异，分别为4.1个月和5.7个月(P＜0.0001)。吉西他滨组、替吉奥组、替吉奥联合吉西他滨组患者的总缓解率分别为13.3%，21.0%和29.3%。该试验也证实了替吉奥是治疗胰腺癌有效的药物。

综上所述，替吉奥是对胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌均有显著的疗效氟尿嘧啶类药物，是一种安全、有效的口服抗癌药物。目前国内仅有治疗胃癌适应症，随着国内替吉奥治疗其他肿瘤适应症的拓展，替吉奥在临床的使用将会更加广泛。替吉奥是一种值得我们期待的应用于多种肿瘤治疗的药物。

1 周勇义，郭启华，古学新.抗癌药物研究动态简介［J］.化学教育，2004，5:10 －13.

2 Ueno H，et al.Oncology 2005;69:421－427.

3 福島正和，等.Tegafur(FT)に2つの Biochemical Modulatorを配合した新規5－Fu系抗癌剤S－1の配合比に関する研究.社内資料，研究報告書No.149(1999).

4 Shirasaka，T.Devemopment History and Concept of an Oral Anticancer Agent S－1(TS －1w):Its Clinical Usefulness and Future Vista［J］.Jpn J Clin Oncol，2009，39(1):2 －15.

5 Koizumi W，Narahara H，Hara T，Takagane A，Akiya T，Takagi M，et al.S－1 plus cisplatin versus S－1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phase Ⅲ trial［J］.Lancet Oncol.2008;9(3):215 －221.

6 ASCO 2008，Chicago.

7 Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S － 1，an oral fluoropyrimidine［J］.N Engl J Med，2007，357(18):1810 －1820.

8 Matsumura Y，Hamaguchi T，Ura T，Muro K，Yamada Y，Shimada Y，Shirao K，Okusaka T，Ueno H，Ikeda M，Watanabe N［J］.Br.J.Cancer，2004，91:1775 －1781.

9 Young Suk Park，et al.ASCO 2011 Abstract#3524.

10 T.Hirashima，et al.ASCO 2011 Abstract#7552.

11 Tatsuya Ioka，et al.ASCO 2011 Abstract#4007.

12 Conroy T，et al.ASCO 2010.Abstract 4010.

13 S.Vemulapalli，A.C.Mita，N.S.Gallegos，G.Anderson，et al.Phase I study of ATI－ 1123，a novel human serum albumin-stabilized docetaxel liposomal formulation，in patients with advanced solid malignancies［J］.J Clin Oncol，29:2011(suppl;abstr 2609)