阿尔茨海默病与轻度认知功能障碍的相关研究进展

尤 玥 李子建

阿尔茨海默病(AD)的主要神经病理学特征包括神经元的减少及老年斑(senile plaque，SP)和神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)的出现。病患表现出与自身年龄和受教育程度不相符的认知功能严重损伤和日常生活能力慢性退行，常伴有各种神经精神症状和行为能力障碍，给家庭和社会带来沉重的经济负担。因其发病率逐年增加，已成为许多国家主要的公共卫生问题。据统计，全球目前超过7000万人有不同程度的痴呆，其中AD超过50%［1］。美国著名精神科专家Petersen［2］于1996年提出轻度认知障碍(MCI)，随着对AD了解的逐渐深入，MCI被许多学者认为是AD的极早期阶段，代表了正常老龄化向痴呆的过渡状态，与AD的密切关系备受人们关注。

1.事件相关电位N400

MCI具有可逆性，因此，尽早确诊非常迫切和必要。目前，量表、临床表现及一系列神经心理学测试已成为MCI的主要临床诊断依据。以事件相关电位N400为指标研究老年MCI患者N400的特点及临床价值，可以为AD的早期诊断提供一定的帮助。事件相关电位(ERP)技术是利用固定刺激-反应的锁时关系，从头颅表面记录到的大脑的特殊的诱发电位。N400是一种与语言认知事件相关的内源性成分，它反映的语言相关的认知活动可作为评价大脑高级心理活动的客观指标［3］。与其相关的违例实验［4］的结果提示了MCI患者的语言认知能力低于常人，进而推测MCI患者可能存在脑部氧代谢障碍，糖代谢障碍或血流灌注不足等症状，从而使患者脑神经元受损，神经突触联系减少，神经电活动传导速度减慢，语言存储过程延迟，认知难以达到所需深度，提取的相应信息量减少，记忆能力减退。

2.糖尿病

认知功能损害的影响因素众多，高脂血症、冠心病、房颤、吸烟饮酒、肥胖、心脏病，甚至还有受教育程度。糖尿病也是危险因素之一。40余年来，国外进行了众多的流行病学调查，然而糖尿病与AD之间的关联性在流行病研究领域尚无定论。在基础研究领域，许多研究认为糖尿病能引起AD的发病，其原理是通过高血压和高血脂的合并引起血管的改变，同时高血糖还能对脑和血管产生直接的损害，又由于产生了胰岛素抵抗的现象使胰岛素的传导通路发生改变，胰岛素直接改变了突触的可塑性和学习记忆［5，6］，或导致神经元线粒体功能紊乱引起大脑退行性疾病［7］。还有基础研究认为糖尿病与脑梗死有关，而与AD的病理改变无关［8］。近几十年来，有调查研究表明糖尿病与AD成正相关，也有调查表明糖尿病与痴呆成正相关而与AD无关，但都因考虑因素不够充分而致使结果不可靠。由于糖尿病是各类MCI的危险因素，而MCI又有可能是AD的过渡状态，故有学者认为与AD有一定的相关性，并对其开展研究。然而糖尿病与AD是否相关、关联程度如何，仍难以定论。

3.载脂蛋白Eε4

此外，载脂蛋白E(ApoE)基因多态性与MCI和AD易感性也存在一定的关系。ApoE在脑中主要由星形胶质细胞产生，以胆固醇和脂质蛋白转运的方式调节突触的重塑及细胞间的物质交换，并对Aβ的聚集和清除有调节作用［9］。ApoE的不同亚型对脑中脂质代谢调节存在差异，这可能与ε4基因增加MCI与AD发病风险的机制相关。MCI向AD的转化率很高，且ApoEε4基因是目前最重要的散发性AD易感基因，因此ε4基因可能与MCI密切相关。Farlow等［10］对494例MCI患者的研究发现，ε4基因携带者海马区体积更小，认知功能更差，病理变化与AD相似。亦有研究证明MCI患者中ε4携带者转化为AD的概率更高［11］。以上证据可说明ε4基因可促使MCI患者进展为AD，并且导致了MCI向AD的高转化率。因此MCI可能并非AD的独立危险因素，两者的遗传学差异有待进一步的研究。ε4基因作为AD的危险因素，亦能增加MCI的发病风险，同时促进MCI认知功能恶化［12］。许多研究结果表明，ε4基因是MCI和AD共同的危险因素，这与其他AD或MCI的研究报道相一致［13］。

4.错误记忆

如今，对于AD患者记忆损伤的研究不仅仅局限于记忆力减退的方面，还关注相关的错误记忆。DRM范式作为现阶段AD患者错误记忆研究领域中最主要和最常用的范式越来越多地被广大研究者所使用。早期，Budson 等［14，15，16］以及Watson等［17］人通过对标准DRM范式的利用进行研究发现，虽然AD患者正确记忆功能较差，但错误记忆却较少产生。随着对DRM范式及其变式的开发利用，研究者又设计了一些本质为降低任务难度的实验程序，如特异性启发和重复学测次数。然而研究者发现，降低任务的难度可以减少正常老年人与年轻人的错误记忆，却使AD患者的错误记忆增加。这是因为正确记忆基于细节记忆和要义记忆，而错误记忆只基于要义记忆，AD患者的要义记忆受损，即发现或概括一些信息的共性，并将这些抽象的共性信息进行编码，保持的能力受损［15，18］，因而出现了上述结果。现有研究对要义记忆受损机制尚未明确，对AD患者错误记忆研究结果的应用也不是很充分。未来的相关研究可以用行为实验控制某一认知过程，考察其他认知功能的损害对结果影响，或者利用统计学方法，量化可能对结果产生影响的认知功能及其受损程度，进而利用回归法分析不同认知功能的受损对于AD患者错误记忆表现的贡献大小。

5.小结

MCI作为介于正常衰老与痴呆之间的认知功能缺损状态，症状不明显，尤其是除记忆减退外的其他认知功能的衰退，必须通过多种神经心理学评价工具才可探测。近年来研究发现，对于较单纯的记忆损害者而言，高级语言功能、视空间和执行功能、注意力等认知功能受损的老年MCI患者是具有更高的AD转化率的高危人群［19，20］。因此尽早对 MCI患者确诊和给予治疗干预非常必要。然而关于对MCI进行干预治疗还处在探索阶段，随着人口老龄化，痴呆患者将会日益增多，为了更好地做到对AD的预防和早期干预，MCI的发展研究值得关注。

1 Lee TS，Krishnan KR.Alzheimer’s disease-the inexorable epidemic［J］.Ann Acad Med Singapore，2010，39(7):505.

2 Petersen RC，Clinic M，Rochester MN.Mild cognitive impairment transition from aging to Alzheimer’s disease ［J］.Neurobiol Aging，2000，15(3):93-101.

3 Schaaf RC，Miller IJ.Occupational therapy using a sensory integrative approach for children with developmental disabilities［J］.Ment retard Dev Disabil Rev，2005，11(2):143-148.

4 De Pascalis V，Arwari B，D Antuono L，et al.Impulsivity and semantic/emotional processing;an examination of the N400 wave［J］.Clinical Neurophysiology，2009，120(1):85-92.

5 Cechetto DF，Hachinski V，Whitehead SN.Vascular risk factors and Alzheimer’s disease［J］.Expert Rev Neurother，2008，8(5):743.

6 Grossman H.Does diabetes protect or provoke Alzheimer′s disease?Insights into the pathobiology and future treatment of Alzheimer′s disease［J］.CNS Spectr，2003，8:815-823.

7 Moreira PI，Santos MS，Seica R，et al.Brain mitochondrial dysfunction as a link between Alzheimer′s disease and diabetes［J］.J Neurol Sci，2007，257:206-214.

8 Arvanitakis Z，Schneider JA，Wilson RS，et al.Diabetes is related to cerebral infarction but not to AD pathology in older persons［J］.Neurology，2006，67:1960-1965.

9 Kim J，Basak JM，Holtzman DM.The role of apolipoprotein E in Alzheimer′s Disease［J］.Neuron，2009，63(3):287-303.

10 Farlow MR，He Y，Tekin S，et al.Impact of APOE in mild cognitive impairment［J］.Neurology，2004，63(10):1898-1901.

11 Okello A，Koivunen J，Edison P，et al.Conversion of amyloid positive and negative MCI to AD over 3 years:an 11C-PIB PET study［J］.Neurology，2009，73(10):754-760.

12 Landau SM，Harvey D，Madison CM，et al.Comparing predictors of conversion and decline in mild cognitive impairment［J］.Neurology，2010，75(3):230-238.

13 Borenstein AR，Mortimer JA，Ding D，et al.Effects of apolipoprotein E-epsilon4 and-epsilon2 in amnestic mild cognitive impairment and dementia in Shanghai:SCOBHI-P［J］.Am J Alzheimers Dis Other Demen，2010，25(3):233-238.

14 Budson AE，Desikan R，Daffner KR，et al.Perceptual false recognition in Alzheimer’s disease［J］.Neuropsychology，2001，15(2):230-243.

15 Budson AE，Todman RW，Schacter DL.Gist memory in Alzheimer’s disease:evidence from categorized pictures ［J］.Neuropsychology，2006，20(1):113-122.

16 Budson AE，Sullivan AL，Daffner KR，et al.Semantic versus phonological false recognition in aging and Alzheimer’s disease［J］.Brain Cogn，2003，51(3):251-261.

17 Watson JM，Balota DA，Sergent-Marshall SD.Semantic，phonological and hybrid veridical and false memories in healthy dlder adilts and in individuals with dementia of the Alzheimer type［J］.Neuropsychology，2001，15(2):254-267.

18 Gallo DA，Shahid KR，Olson MA，et al.Overdependence on degraded gist memory in Alzheimer’s disease［J］.Neuropsychology，2006，20(6):625-632.

19 Teive HA，Pioveasan MR，Werneck LC.Dementia and mild cognitive impairment in patients with Parkinson disease［J］.Arq Neurolpsiquiatr，2009，27(2):423-427.

20 BarBeau E，Didic M，Tramoni E，et al.Evaluation of visual recognition memory in MCI patients ［J］.Neurology，2004，62:1317-1322.