奥氮平与利培酮治疗痴呆患者精神行为症状的对照研究

黄文平 赵祖安 白玉红 曾丽苹

1.北京民康医院，北京 102206；2.解放军第二六一医院脑三科，北京 100094

老年痴呆的精神行为症状（BPSD）既是痴呆症状中对患者和家属生活质量影响最突出的症状，又是医学干预最有可能奏效的症状[1]。目前认为，抗精神病药是治疗BPSD的主要手段之一[2]。有证据显示使用传统抗精神病药与认知损害增加有关[3]。Hemels等[4]报道，传统抗精神病药对BPSD的有效率最高为63.1%，且有明显的药物导致的锥体外系反应（EPS）。目前推荐使用非典型抗精神病药治疗BPSD[5-6]。奥氮平与利培酮都属于非典型抗精神病药，由于不良反应少，在临床广泛应用。本研究旨在比较两种药物治疗痴呆患者BPSD的疗效和安全性，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007～2012年在我院住院的老年痴呆患者共80例。将所有患者分为两组，奥氮平组40例，其中男22例，女18例；阿尔茨海默病（AD）19例，血管性痴呆（VD）21例；年龄 50～78 岁，平均（68.53±7.38）岁，病程 2～102 个月；受教育年限 3～22年；已婚29例，离异3例，丧偶8例。利培酮组40例，其中男 20例，女 20例；AD22例，VD18例；年龄 51～78岁，平均（68.63±7.14）岁；病程 1～122 个月；受教育年限 3～22 年；已婚31例，离异2例，丧偶7例。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 分组方法 入选病例均符合CCMD-3[7]AD或VD的诊断标准，存在明显的BPSD，阿尔茨海默病病理行为评分表（BEHAVE-AD）[8]评分≥ 8 分，简易精神状况检查表（MMSE）<24分，实验室检查无明显异常。排除伴严重躯体疾病、既往有精神疾病、对奥氮平与利培酮过敏、严重自杀自伤倾向或以前曾用此两种药物疗效不佳者。符合条件的患者按入院先后顺序依次编号，单号入奥氮平组，双号入利培酮组。本研究获北京民康医院伦理委员会审核批准及患者监护人签署的知情同意书。

1.2.2 给药方法 原使用抗精神病药物的患者经两周清洗期后入组。奥氮平（商品名：欧兰宁，江苏豪森药业股份有限公司）起始剂量为2.5 mg/d，根据症状控制情况两周内加至5～10 mg/d，平均（7.5±2.5）mg/d，疗程为 8 周；利培酮（商品名：维思通，西安杨森制药有限公司）起始剂量0.5 mg/d，根据症状控制情况两周内加至 1～3 mg/d，平均（2.0±0.4）mg/d，疗程为8周。研究期间禁用其他抗精神病药，出现EPS或心动过速时可使用苯海索（2～4 mg）及普萘洛尔（5～10 mg），严重失眠者晚间可服用苯二氮卓类药物，并予以记录。

1.2.3 疗效及不良反应评定 由2名经过量表一致性培训的主治医师，于治疗第2、4、8周末分别用BEHAVE-AD评分表和治疗中需处理的不良反应量表（TESS）[9]评定疗效和不良反应。BEHAVE-AD评分表减分率以75%～100%者为痊愈，50%～74%者为显效，25%～49%者为进步，小于24%者为无效。显效率=（痊愈+显效）/总例数×100%。所有病例在治疗前及治疗第2周和第8周进行常规检查包括生命体征、体重、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血脂、血糖、电解质、脑电图、心电图。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 13.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（）表示，两独立样本的计量资料采用t检验；重复测量的计量资料采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

40例患者全部完成观察，并按规定服药。治疗第8周末奥氮平组痊愈8例，显效12例，进步18，无效2例，显效率为50%；利培酮组痊愈7例，显效11例，进步19，无效3例，显效率为45%。两组间显效率比较，差异无统计学意义 （χ2=0.200 5，P ＞ 0.05）。

2.2 两组BEHAVE-AD评分比较

①奥氮平组和利培酮组在治疗第8周结束时，BEHAVE-AD量表所有项目评分与治疗前比较，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。奥氮平组治疗第2周末总分与治疗前比较，差异有高度统计学意义（t=2.74，P＜0.01），而利培酮组治疗第2周末总分与治疗前比较，差异无统计学意义（t=2.00，P>0.05）。两组治疗第2周末总分减分值比较，差异有统计学意义[奥氮平减分值（1.13±0.48）分，利培酮减分值（0.65±0.21）分，两组比较：t=2.28，P<0.05]。 ②日夜节律紊乱项评分，奥氮平组治疗2周末与治疗前比较，差异有统计学意义（t=10.16，P＜0.01），利培酮平治疗2周末与治疗前比较，差异无统计学意义（t=2.69，P＞0.05），两组之间比较差异有统计学意义（t=3.73，P＜0.01）。③行为紊乱项评分，奥氮平治疗4周末时与治疗前比较，差异有统计学意义（t=2.70，P<0.05），而利培酮此时点与治疗前比较，差异无统计学意（t=2.02，P>0.05）。 见表 1。

2.4 两组安全性比较

治疗中出现的13项不良反应统计见表2。奥氮平组和利培酮组的不良反应总发生例次分别为53、59例次，平均每个项目分别发生4.1和4.5例次，差异无统计学意义 （χ2=0.26，P>0.05）；利培酮组的EPS发生率高于奥氮平组，在统计学上有显著性差异（χ2=6.65，P<0.01）。临床观察发现，利培酮的EPS反应一般在小剂量（1 mg/d）开始出现，表现为肌强直、震颤、静坐不能、扭转痉挛，而奥氮平的EPS反应一般为轻微。两组的不良反应多在用药初期出现，一般为轻度或中度，较少为重度，经相应处理后可减轻或消失。患者多可耐受上述不良反应，较少有心血管、肝功能、肾功能影响。临床上应用对抗不良反应及合并用药仅6例，且均为利培酮组病例，4例服苯海索 2 mg/d，2例服奥沙西泮 7.5 mg，qn，治疗第8周末均已经停。见表2。

表1 两组不同时间点BEHAVE-AD评分比较（，分）

表1 两组不同时间点BEHAVE-AD评分比较（，分）

注：与同组治疗前比较，＊＊P<0.01，＊P<0.05；与奥氮平组同项目比较，＃P<0.01

表2 两组不良反应的比较[n（%）]

3 讨论

本研究结果显示奥氮平对老年痴呆患者BPSD有肯定疗效，显效率为50%，稍好于利培酮（45%），但差异无统计学意义。该结果与文献[10]报道的50%和40%相当。低于国外报道的奥氮平治疗老年痴呆BPSD有效率为84.2%[11]，分析可能与评价疗效的标准不同有关。

本研究用BEHAVE-AD和TESS量表进行评估，观察奥氮平和利培酮治疗老年痴呆患者BPSD的疗效和不良反应。奥氮平组和利培酮组在治疗第8周结束时，BEHAVE-AD量表总分及所有项目评分与治疗前比较，差异均有统计学意义（均P＜0.01）提示奥氮平与利培酮在治疗老年痴呆患者的BPSD时均疗效明显，尤其奥氮平组在治疗第2周末时，BEHAVE-AD总分与治疗前比较，在统计学上有显著性差异（P＜0.01），而利培酮组治疗第2周末，无统计学差异，但两组治疗第2周末总分减分值的比较，差异有统计学意义 （P＜0.05），说明在治疗早期奥氮平疗效优于利培酮。关于BEHAVE-AD量表中日夜节律紊乱和行为紊乱项，奥氮平分数下降较快，提示在治疗早期，奥氮平较利培酮能更有效地控制痴呆患者的行为紊乱和改善睡眠情况。原因可能与奥氮平能阻断α1-肾上腺素受体、组胺H1受体产生镇静效应有关。有研究显示住院治疗的老年痴呆患者大多以中重度为主，精神行为症状以行为紊乱、攻击行为、昼夜节律紊乱为主[12]，因此奥氮平相对于利培酮在用药早期能更快地控制住院老年痴呆患者的BPSD症状。

在安全性方面，利培酮引起的EPS为30.0%，奥氮平为7.5%，差异有高度统计学意义（P<0.01）。分析可能是因奥氮平对M1受体亲和力较利培酮强，强M1受体拮抗作用可能是奥氮平引起EPS少的附加因素[13]。利培酮组在便秘、失眠、兴奋激越、肢体水肿、癫痫发作和直立性低血压等不良反应比例上较奥氮平组高，但差异无统计学意义（P＞0.05）；奥氮平组在嗜睡、体重增加、血糖异常和心电图异常等不良反应比例上较利培酮组高，但差异也无统计学意义（P＞0.05）。

在药物不良反应处理及合并用药方面，奥氮平不良反应症状轻微、能耐受、无需用药处理；利培酮组因EPS症状明显难以耐受及夜晚兴奋不眠、看护困难，有4例服用抗胆碱能药，2例服用苯二氮类药物。

综上所述，奥氮平较利培酮在治疗老年痴呆的BPSD症状更安全，起效快，更适用于伴有BPSD的老年痴呆患者，值得推广。但本研究存在一定的局限性，如样本量较小、非双盲设计等，可能造成本研究结果偏倚，有待进一步改进。

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