洛铂联合重组人血管内皮抑素胸腔内注射治疗肺癌恶性胸腔积液临床研究

曹 宇，赵光强，黄云超

（昆明医科大学第三附属医院，昆明 650118）

恶性胸腔积液是晚期肺癌（lung cancer，LC）的常见并发症之一，可导致顽固的咳嗽、胸痛和进行性加重的呼吸困难，严重影响患者的生存质量。反复抽胸水常导致蛋白质丧失，加快恶病质形成而导致患者死亡。肺癌恶性胸腔积液一直是临床治疗的难点，洛铂是新近开发的新一代铂类抗肿瘤药物，我院于2011年1月至2012年4月应用恩度联合洛铂胸腔内注射治疗肺癌恶性胸腔积液取得较好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料选取2011年1月至2012年4月云南省肿瘤医院胸心血管外科肺癌恶性胸腔积液患者63例。纳入标准：①治疗前CT或B超证实有胸腔积液；②胸水细胞学查见恶性肿瘤细胞；③预计生存期3个月以上；④卡氏百分法功能状态评分标准（KPS）评分≥60分；⑤血常规、肝肾功能、心功能基本正常；⑥既往一月内未接受全身化疗及局部胸腔积液治疗者。排除标准：①CT或B超证实胸腔积液量少不宜穿刺引流者；②有发热及全身感染者；③妊娠或哺乳期妇女；④有不宜控制的精神疾病者；⑤凝血功能障碍者。

1.2方法63例患者采取简单随机化法分为A、B两组，A组32人，年龄（53.92±5.93）岁，B组31人，年龄（53.44±7.76）岁，两组在年龄、性别及病理类型构成比例上差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组资料一般情况比较

两组患者均以B超定位穿刺点后以中心静脉导管置入胸腔，连续引流3 d，复查B超积液消失或很少不能继续引流后，A组使用恩度30 mg，洛铂30 mg，分别用生理盐水20 mL稀释后注入胸腔，B组用恩度30 mg，顺铂30 mg，分别用生理盐水20 mL稀释后注入胸腔，夹闭胸管，嘱患者1 h内多次翻转体位以利于药物与胸腔充分接触，1周后重复给药1次，治疗期间每周检测1次血常规、肝肾功及心电图，治疗结束后4周复查B超并评价疗效、生活质量及毒副作用。

1.3评价标准

1.3.1 疗效评价 采用超声探测法，根据WHO通用疗效评价标准，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）、进展（progression disease，PD），其中CR指积液经治疗后完全消失，维持4周以上，PR指积液减少一半以上维持4周以上，SD指积液减少不足一半或增加不超过25%，维持4周以上，PD指积液进一步增加超过25%，以CR+PR计算有效率，CR+PR+SD计算临床获益率（CBR）。

1.3.2 生活质量 参照KPS评分变化评价，治疗后KPS评分增加10分为改善，无增加为稳定，减少10分为下降。

1.3.3 毒副作用 按WHO抗癌药物急性、亚急性毒性分度标准，0-Ⅳ度进行评价。

1.4统计学处理采用SPSS11.5统计分析软件，计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疗效比较A组CR7例、PR17例、SD5例、PD3例，总有效率75.0%，CBR90.6%；B组CR8例、PR15例、SD4例、PD4例，总有效率74.2%，CBR87.1%；A组与B组在治疗胸水的有效率和临床获益率方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组间毒副反应比较

2.2生活质量根据治疗前后KPS评分变化，A组改善21例，稳定7例，下降4例，改善率67.7%；B组改善18例，稳定9例，下降4例，改善率58.1%；A组与B组在生活质量改善率上差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3毒副反应在血液学毒性方面，B组Ⅱ度以上WBC减少、贫血发生率均较A组高，差异有统计学意义（P＜0.05）；在消化道反应发生率方面，B组Ⅱ度以上恶心、呕吐发生频率较A组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

晚期肺癌侵及胸膜引起胸腔积液较为常见〔1〕，在LASLC09TNM肺癌新的分期中，将原T4之胸膜转移归为M1a原因在于此种类型的肺癌5年生存率只有2%，其中位生存期为7～10个月〔2-3〕。研究表明肿瘤侵润或转移后血管内皮生长因子水平的升高、肿瘤新生血管的生成以及血管通透性增加等是胸膜腔内积液形成的重要机制〔4〕。目前，腔内化疗是临床上治疗LC恶性胸腔积液最常用的方法，通过在胸腔内注入化疗药物，直接杀灭癌细胞，达到消除胸腔积液的目的，尤其适用于胸腔积液中癌细胞检查呈阳性的病例。通过胸腔内化疗还可以刺激胸膜造成化学性胸膜炎，导致胸膜粘连，起到胸膜固定的作用。

重组人血管内皮抑素为血管生成抑制类生物制品，其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的〔5〕。顺铂作为第1代铂类抗肿瘤药物，常用于胸腔内灌注治疗LC恶性胸腔积液，疗效确切。刘淑真、刘维等〔6-7〕利用恩度联合顺铂胸灌治疗恶性胸腔积液均取得较好效果，但顺铂常因消化道反应和骨髓抑制较重而使部分患者难以耐受，一定程度上限制了其应用。洛铂是新近开发的第3代铂类制剂，2005年经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准为国家1类新药上市，主要用于治疗晚期乳腺癌、慢性粒细胞性白血病和小细胞肺癌。近年来国内外学者针对洛铂开展了一系列基础及临床研究〔8-12〕，发现洛铂对非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤细胞的生长亦有明显抑制作用，其抗肿瘤作用与顺铂和卡铂相当，并与顺铂无完全交叉耐药，初步肯定了洛铂在治疗NSCLC中的地位。

本研究利用恩度联合洛铂与恩度联合顺铂胸灌治疗LC恶性胸腔积液进行比较，结果提示两组间疗效相当，恩度联合洛铂组不良反应较轻。此结果与Mckeage MJ〔8〕的研究结果相似，其研究表明洛铂消化道反应较顺铂轻，具有溶解度高、抗瘤谱广、抗瘤活性强、毒副作用小等特点。洛铂的抗肿瘤机制与顺铂类似，主要通过形成Pt-GG和Pt-AG的DNA链内交叉连接，阻碍DNA的复制和转录过程，从而干扰肿瘤细胞周期的运行〔13〕。亦有研究表明洛铂可明显提高肿瘤组织中蛋白质酪氨酸激酶Syk及PTEN的表达，并能下调凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达，从分子水平上发挥抗肿瘤作用〔14-15〕。此外，洛铂的不良反应小可能与其药代动力学有关，史健等〔16〕研究发现洛铂具有起效快、持续时间长和肿瘤组织中浓度高而血浆中浓度低的特点，故进入体内有较好的选择性。由此可见，恩度联合洛铂治疗LC恶性胸腔积液具有良好的应用前景，尤其适用于对顺铂治疗不良反应重的患者。同时应当指出，本研究应用恩度联合洛铂胸灌的频率、疗程尚无区分，尚有待于进一步研究探讨。

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