探寻肿瘤治疗的绿洲

高岱清教授（左二）陪同美国西北大学干细胞治疗专家到实验室参观

上世纪80年代中期，在美国出现了用免疫细胞治疗肿瘤的尝试，并获得了成功，使肿瘤细胞生物学治疗成为继手术、化疗、放疗三种治疗模式之外的第四大肿瘤治疗模式。本世纪初，在美国举行的“国际肿瘤生物治疗及基因治疗年会”总结报告指出，“生物治疗是目前知道的唯一一种有望完全消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗的世纪。”

细胞治疗克服了临床常规治疗的局限性，为人类疾病的治疗打开了全新的思路。同时，对于一些目前尚无有效疗法的疾病来说，或许就是那片突破生命禁区的绿洲。

高岱清，青岛市中心医院生物治疗中心主任、主任医师，美国癌症研究学会活动会员，专攻方向为细胞免疫抗肿瘤治疗和干细胞治疗临床研究与应用。他1982年毕业于青岛医学院医疗专业，1997年从事人体细胞治疗工作，有近15年干细胞临床应用和肿瘤免疫治疗的临床经验；获得国家发明专利2项、青岛市科技进步三等奖3项，共发表论文15篇，撰写专著4部，代表著作有《反思肿瘤》。

高岱清中学时代酷爱数理化，却误打误撞地进入了青岛医学院医疗专业。大学期间，相依为命的祖母因宫颈癌去世，对他打击很大，也使他决心解开肿瘤之谜。

一个偶然的机会，他得到了一本《癌生物学》。这本书给了高岱清对于肿瘤治疗的启蒙教育。使高岱清尤为震撼的是，书中研究表明，肿瘤细胞竟然能在胚胎环境下转化为正常细胞。也就是说，解决肿瘤的出路在于病人自身的调节，而非药物杀灭。

1985年美国外科医生Rosenberg博士发表了用LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞）可以治愈晚期肿瘤的观点。90年代初，国内引进了这项技术。1994年青岛市中心医院也将其引入到临床，但结果显示，对晚期肿瘤治疗效果并不理想，而且副作用很大。一年后，因该技术在国内的应用过于混乱，且疗效不确实，卫生部对该项目进行了整顿。青岛市中心医院虽然通过了验收，但其有效性受到普遍质疑。

面对质疑，该项工作是否还要进行下去，这是必须解决的问题。这一动因使高岱清对前期治疗的病例进行了随访和评估，结果显示，虽然与Rosenberg后来的报道一致，该技术对各种疗法治疗无效的晚期肿瘤没有确定治疗效果，但是，有3个病例却引起了高岱清的浓厚兴趣—这3例病人在肿瘤手术切除后用这种疗法治疗，全部存活，而且肿瘤没有复发，均正常工作和生活。

虽然这不能说明问题，但是为高岱清打开了一种思路：这种方法可能对肿瘤的术后预防复发有效。于是他有意识地观察肿瘤术后和肿瘤稳定病人的治疗效果，并将LAK细胞的工艺进行改进，形成CD3AK细胞制备技术。

这项技术的最大受益者有两人，一位恶性黑色素瘤的患者，2003年接诊。她患有足底恶黑，手术切除后出现患侧腹股沟淋巴结转移，转移灶约鹌鹑蛋大小。经两个疗程的治疗，病灶缩小至花生米大小，随后用细胞因子维持治疗，虽然病情时有反复，但肿瘤最终于2010年消失，2011年终止治疗。

恶黑是一种恶性程度非常高的肿瘤，一般来说，平均生存时间不超过1年，这例病人已经生存10年，并且肿瘤完全消失，应该是这种疗法的成功案例。

第2例病人2002年发现患有喉癌，手术后医生判断，病人的情况非常严重，生存期不超过两年。为了防止术后肿瘤复发，没有化疗，使用CD3AK治疗，2005年做一个疗程DC+CIK治疗，病人目前没有发现肿瘤复发和转移，仍正常生活。而与他同时手术切除肿瘤的另外一位喉癌病人，病情相对较轻，于手术后一年多后因肿瘤复发而死亡。

2004年底高岱清引进了负载肿瘤抗原的树突状细胞（DC）抗肿瘤治疗技术，并将原有的CD3AK抗肿瘤技术升级为CIK抗肿瘤技术。根据前期治疗经验，新技术倾向于治疗肿瘤手术后病人和经过其他治疗病情比较稳定的病人，并且探索没有手术条件的晚期肿瘤的治疗方法。

在总结以往经验的基础上，高岱清认为传统的肿瘤三大治疗方式各有利弊：通过物理和化学的方法不可能解决肿瘤复发和转移，要从根本上解决肿瘤问题，必须依靠病人自身对肿瘤的控制能力和免疫抗肿瘤能力。于是，他们建立了一整套细胞免疫综合抗肿瘤治疗的思路，即以DC+CIK细胞免疫治疗为主线，以提升病人的抗肿瘤免疫应答能力为途径，以多种治疗方法有机结合为手段，达到在不损伤机体免疫力的前提下，最大限度地杀灭或抑制肿瘤的效果，以提高病人生存质量，延长病人生存时间，最终根除肿瘤。

根据这个思路，他们以DC+CIK治疗为主，将细胞因子治疗、介入治疗、冷冻治疗、分子靶向治疗、手术治疗和放化疗有机结合，形成细胞免疫综合抗肿瘤治疗方案，再根据病情的不同，制定个体化治疗方案。在这种治疗思路的指导下，治疗效果明显提高。与此同时，细胞培养方法也不断改进，使培养细胞的肿瘤杀伤活性也不断提高。

2010年，高岱清在天津举行的“2010细胞治疗研究进展与临床应用前沿研讨会”上，首次公布了细胞免疫综合抗肿瘤治疗思路，2011年和2012年在全国学术会议上又进一步完善了这一治疗理念。

经过7年多的不懈努力，他们接诊的各种肿瘤术后经免疫综合治疗患者，5年生存率达到90%左右，其中结肠癌术后5年生存率100%，胃癌和肺癌术后5年生存率均为88%。胃癌和结肠癌术后治疗效果在2012年美国癌症研究学会（AACR）年会公布后，引起许多国际专家的关注，其中有位专家评论说，这是他目前见到的最好的治疗效果。

高岱清教授（右一）陪同美国哈佛大学教授到实验室参观

在2012年美国癌症研究学会（AACR）年会展示细胞免疫综合治疗对胃肠道肿瘤的治疗效果，并解答外国专家的问题

此外，无法手术的晚期肿瘤病人，经细胞免疫综合治疗后，生存时间较常规治疗延长1倍多，许多病人长期存活。2005年治疗一位肺癌病人，经1个疗程的细胞免疫治疗配合低剂量化疗，肿瘤消失，至今无瘤生存，并正常生活。2008年初接诊的一位晚期肺泡癌病人。此前，经国内多家著名医院接诊认为，该患者只能存活3个月至半年。2008年，经4个疗程的细胞免疫综合治疗，患者肿瘤基本消失。但是患者随后拒绝进一步治疗，2011年2月病情恶化，期望治疗，遗憾的是此时病人身体条件太差，只维持了3个月寿命。这位病人的状况提示，免疫治疗效果与身体条件有密切关系。

高岱清的治疗，出现了一些喜人的临床成果，这是十分值得肯定的，对于奋斗在细胞治疗以及临床应用领域的科研以及临床工作者来说，这是开拓研究思路的好方法。但是，细胞治疗作为一种新型的人类疾病治疗手段，确切的作用机制还不清晰，临床应用的有效性和安全性依然是目前科学家关注和争论的焦点。因此，探寻生命禁区癌症这一沙漠中的绿洲，仍然是高岱清和他的同行们需要攻坚的战役。目前高岱清与美国加州大学签署协议，联合进行细胞免疫抗肿瘤治疗的基础研究，进一步提高肿瘤治疗的临床效果。