重复硬化剂注射联合奥曲肽治疗肝硬化食管静脉曲张再出血的Meta分析

陈瑞红 李远发 訚亚涛

我们荟萃分析了内镜下硬化剂注射联合药物治疗与单独内镜下治疗肝硬化食管静脉曲张破裂出血的疗效差异。

资料与方法

一、检索策略 我们以英文关键词“esophageal varices bleeding；esophageal variceal sclerotherapy、endoscopic injection sclerotherapy；octreotide” 检 索Cochrane 临床试验对照资料库（～2011）、MEDLINE（1966.11～2011.10）、EMBASE（1992～2011.10）；以中文关键词“食管静脉曲张出血；食管静脉曲张硬化剂治疗；奥曲肽”检索中国生物医学文献光盘数据库 （1979.11～2011.10）、中文期刊 全 文 数据库（1979～2011.10）。

二、文献纳入标准 1，所有重复硬化剂联合奥曲肽治疗肝硬化食管静脉曲张再出血的已发表的中文和英文随机对照试验论文；2，纳入的患者均被诊断为肝硬化食管静脉曲张，临床分度、受累部位不限，年龄不限，性别不限；3，试验组使用重复硬化剂注射联合奥曲肽治疗，对照组使用重复硬化剂注射、安慰剂或者空白对照治疗。

三、文献排除标准 未提供治疗结局的试验；单独使用重复硬化剂与奥曲肽对照的研究；有随机无对照、有对照无随机的试验；干预前后对比的试验、回顾性研究；病例报告；质量学评价等级为C 级的研究。

四、疗效结果评价 早期止血率，即未再出血率，指治疗1 天后至7 天内未再出血的百分比；再出血率是指治疗1 天后至7 天内再出血的百分比；病死率指随访期内因再出血或者其他并发症而死亡的百分比。副反应是指干预措施所引起的症状和并发症。

五、文献质量评价 按照Sharon E.Straus 等[1]编著的《EVIDENCE-BASED MEDICINE》一书中分析临床试验的真实性指标来评价所有RCTs：①随机方法是否正确；②随机过程是否隐匿；③试验开始各组基线是否相似；④对退出或失访的报道，包括失访人数和原因；⑤是否采用意向治疗分析；⑥是否采用盲法。完全满足上述标准的论文为A 级，发生各种偏倚的可能最小；部分（至少达到3 条）满足上述质量标准的为B 级，发生偏倚的可能性为中度；完全不能满足上述质量标准的为C 级，发生偏倚的可能性为高度。

六、资料分析 采用Cochrane 协作网提供的RevMan4.2 统计软件作meta 分析。通过卡方检验确定研究指标间是否存在异质性。对P＞0.1 的资料，认为多个同类研究具有同质性，即选用固定效应模型进行Meta 分析；对P＜0.1 的资料，则选择随机效应模型，分别对早期止血率、再出血率和病死率进行分析，所有分析均计算95%CI。采用RevMan4.2软件检验漏斗图的对称性，对纳入文献超过5 篇的指标进行发表偏倚描述。

结果

一、一般情况 初步检索出49 篇文献，其中中文文献31 篇，英文文献18 篇。剔除其中综述、重复文献、回顾性和描述性研究、不符合纳入标准的文献、有对照未随机和有随机无对照的文献，最终纳入 4 篇英文文献[2～5]和 1 篇中文文献[6]。在 5 篇文献中，共纳入511 例患者，试验组255 例，对照组256例。其中有1 篇文献[2]对副作用进行了详细描述。

二、方法学质量评价 在被纳入的5 篇文献中，3 篇为 A 级，2 篇为 B 级，具体情况见表1。

表1 纳入文献方法学质量分析

三、干预措施和结局评价 所有文献均详细描述了硬化剂注射和奥曲肽的使用方法，多项为空白对照，一项使用安慰剂对照，具体见表2。结局评价指标包括早期止血率、硬化剂注射后输血量、住院天数以及副反应，具体见表3。

表2 纳入文献干预措施

表3 纳入文献结局评价指标

四、早期止血率、再出血率和病死率的比较 试验组早期生存并成功止血率高于对照组，OR 为2.65（95%CI 为 1.66～4.23），见图1；试验组再出血率低于对照组，OR 为 0.52（95%CI 为 0.32～0.84），见图2；但两组病死率无显著性差异，OR 为0.75（95%CI 为0.44～1.29），见图3。

图1 两组早期止血率的比较 试验组早期止血率明显高于对照组（P＜0.0001）

图2 两组再出血率的比较 试验组再出血率低于对照组（P＝0.008）

图3 两组病死率的比较 两组随访期内病死率无显著性差异（P=0.30）

五、副反应情况 有一篇文献对副作用情况作了详细描述和对比，发生频率较高的主要是高血糖反应，其次是食管溃疡、肝性脑病、头痛，但两组比较无显著性差异。

六、偏倚分析 对两组止血率和再出血率做了偏倚分析，结果漏斗图显示两者比较对称，存在发表偏倚的可能性较小，详见图4、5。

图4 早期止血率 漏斗图比较对称

图5 早期再血率 漏斗图比较对称

讨论

本次研究表明，两种方法控制病死率（P=0.30）相当，硬化剂注射治疗联合奥曲肽早期止血效果优于单独硬化剂注射治疗，联合治疗组早期止血率可达90.2%，24 小时内止血率可达97%，单独治疗早期止血率达75.9%，24 小时内止血率达93%。联合治疗组早期再出血率相对较低，OR 为0.52（95%CI为 0.32～0.84，P=0.008）。有两篇文献[2，4]报道早期病死率情况，联合治疗一周内病死率相对较低，但无统计学差异（P=0.49）。Shah HA 等研究[4]表明硬化剂注射联合奥曲肽治疗组在住院期间的输血量较单独硬化剂治疗少（3.88±2.80U 对5.37±3.15U，P=0.002）；联合治疗组住院天数为5.31±3.87 天，单独治疗组为6.63±3.86 天，两组比较有统计学差异（P=0.008）。联合治疗的止血成功率高可能与奥曲肽使门脉血流减少、压力降低有关。

奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，半衰期为1～2 小时，选择性收缩内脏血管，减少门静脉回流，降低门脉压力，同时对其他脏器的血供影响小，硬化剂注射使血栓形成后，门脉压力的降低有利于血栓的稳定、血管的闭塞，逐步起到止血的效果[7～14]。根据本次研究的结果，我们建议对于适合内镜下硬化剂注射止血的肝硬化食管静脉曲张出血患者，应采用硬化剂联合奥曲肽治疗，可根据具体情况分次完成，直到曲张静脉被消除；奥曲肽采用静脉滴注，50μg/h，维持 3～5 天。

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