HBsAg和HBeAg定量在干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效预测中的价值

李 磊 李 宜 高人焘

我们对36 例HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者使用干扰素α1b 进行抗病毒治疗，并观察了HBsAg和HBeAg 水平的动态变化，以评价其对疗效的预测作用。

资料与方法

一、病例选择 我院门诊2009年10月～2011年4月就诊的慢性乙型肝炎患者36 例，男性28 例，女性 8 例，年龄 27～46岁，平均年龄 37.4岁。诊断符合2010年“慢性乙型肝炎防治指南”[1,2]。经检测血清HBeAg 均阳性，HBV DNA 为 5～7lg copies/ml。排除HAV、HCV、HDV、HEV、CMV、EBV 和 HIV 合并感染。

二、治疗方法 使用干扰素α1b（赛若金，深圳科兴生物工程有限公司）50μg 隔日肌肉注射1次，疗程48 周。治疗前、治疗过程中每12 周以及治疗结束后第24 周时，分别留取血清标本，-80℃冻存，统一进行检测。

三、检测方法 使用ARCHITECT c8000 全自动生化分析仪（美国Abbott 公司）检测血清ALT；采用化学发光法检测血清HBsAg 和HBeAg（美国Abbott 公司，HBsAg 以 IU/ml 为单位，敏感性为＜0.05IU/ml，检测范围为 0.05～250IU/ml。HBeAg 以S/CO 为单位）；采用实时荧光定量PCR 法检测HBV DNA 水平（上海科华生物工程股份有限公司，仪器为美国ABI 公司ABI7300 型PCR 仪，检测下线为5×102copies/ml）；采用 ELISA 法检测 HAV、HCV、HDV、HEV、CMV、EBV 和 HIV 相关抗体（上海科华生物工程股份有限公司）。

四、判定标准 患者治疗第12 周时血清HBV DNA 转阴或相对基线水平下降≥2 lgcopies/ml 为早期病毒学应答；治疗结束后第24 周时，ALT 水平正常、HBeAg 血清学转换、HBV DNA＜1×104copies/ml认为获得持续应答。

五、统计学处理 使用SPSS13.0 统计软件进行t 检验和重复测量资料的方差分析。P 值小于0.05被认为有统计学差异。

结果

一、治疗结果 在36 例患者中，有8 例（22.2%）出现早期病毒学应答；在治疗结束时，9 例（25%）患者出现HBeAg 血清学转换，并获得生化学和病毒学应答；在随访24 周时，6 例（16.7%）患者获得持续应答，其中1 例患者发生血清HBsAg 清除。获得HBsAg 清除的患者此前均发生了早期病毒学应答和治疗结束时应答。

二、应答与未应答患者治疗前基线情况比较 获得早期病毒学应答患者、持续应答患者和未发生应答患者在年龄、性别、基线ALT 水平和病毒载量方面比较，P 值均＞0.05，差异无统计学意义。应答者血清HBsAg 和HBeAg 基线水平低于无应答者（P＜0.05），见表1。

表1 治疗前早期病毒学应答和持续应答患者基线指标（±s）比较

表1 治疗前早期病毒学应答和持续应答患者基线指标（±s）比较

早期病毒学应答 持续应答应答（n=8）未应答（n=28）P 值 应答（n=6）未应答（n=30）P 值年龄（岁）37.2±9.5 36.8±8.6 0.895 36.4±8.9 38.1±7.9 0.904性别（男）6（75.0%）22（78.6%）0.658 4（66.7%）24（80.0%）0.586 ALT（IU/L）96.4±54.5 89.7±64.3 0.843 87.3±48.6 94.6±55.8 0.792 HBsAg 定量（lgIU/ml）3.32±0.48 4.01±0.67 0.013 3.26±0.52 4.32±0.72 0.011 HBeAg 定量（lgS/CO）2.34±0.49 2.53±0.54 0.023 2.18±0.56 2.56±0.62 0.015 HBV DNA 定量（lgcopies/ml）5.84±0.64 6.34±0.87 0.121 5.82±0.73 6.42±0.93 0.078

三、持续应答和非持续应答患者治疗结束时有关指标的比较 在干扰素α1b 治疗48 周时，获得持续应答患者血清HBsAg 和HBeAg 水平明显低于未应答者（P＜0.05），见表2。

表2 持续应答与非持续应答患者有关指标（±s）的比较

表2 持续应答与非持续应答患者有关指标（±s）的比较

?

四、治疗过程中 HBsAg、HBeAg 和 HBV DNA 水平的动态变化 在治疗过程中和结束24 周时，应答者各指标呈下降趋势，而未获持续应答患者在停用干扰素α1b 后，各指标再次上升，两组各时间点比较，均具有差异性（P 均＜0.05，图1～3）。

图1 治疗过程中患者血清HBsAg 水平变化情况

图2 治疗过程中患者血清HBeAg 水平变化情况

图3 治疗过程中患者血清HBV DNA 载量变化情况

讨论

对于预期疗效不佳的患者，及早终止治疗，可减少毒副反应的发生[3,4]。因此，寻求并合理地使用这些预测指标，对于进行慢性乙型肝炎患者个体化优化治疗具有重要意义。近年来，在使用干扰素以及干扰素联合核苷类药物抗HBV 治疗过程中，发现HBV DNA 定量具有一定的疗效预测价值[5，6]。研究证实，血清HBsAg 水平和肝内HBV cccDNA 量之间具有高度的相关性[7，8]。因此，推测血清HBsAg水平监测可用于预测干扰素应答情况。

我们发现无论对于发生早期病毒学应答还是出现持续应答的患者，其基线血清ALT 水平和HBV DNA 载量之间均无明显差异，但应答患者相对于非应答患者，其血清基线HBsAg 和HBeAg 水平较低（P 均＜0.05），该结果与国外报道相符合，提示血清HBsAg 和HBeAg 基线水平较低者出现应答的可能性较大，其预测价值明显优于HBV DNA 载量。在治疗48 周时，尽管应答者和非应答患者血清HBsAg 和HBeAg 均有所下降，但其绝对水平在应答者中仍明显低于非应答者（P＜0.05）。进一步分析其动态变化可见，治疗期间血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA 水平均呈下降趋势，尤其是HBeAg 水平在应答患者中降低更明显。在治疗终止后，应答患者前述指标仍保持下降趋势，而非应答者则出现不同程度的反弹。本研究中，尽管发现HBeAg 水平检测在预测抗病毒应答方面似乎优于HBsAg，但提示其水平下降情况可以用于预测患者血清HBsAg 的清除情况。

近年来，多项研究也表明PEG 干扰素治疗HBeAg 阴性患者，血清HBsAg 水平快速下降者获得HBsAg 清除的几率较大[9]。血清HBsAg 在PEG干扰素治疗 48 周时低于 10IU/ml 且下降超过1lgIU/ml 的HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者更容易发生血清HBsAg 的清除[10]。因此，血清HBsAg 水平检测对于HBeAg 阴性患者的疗效预测也具有重要意义。

我们的研究结果提示，治疗前血清HBsAg 和HBeAg 基线水平对于干扰素治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者疗效具有较好的预测作用，基线水平较低者发生应答的可能性大。治疗过程中动态监测血清HBsAg 和HBeAg 水平相对于HBV DNA 具有更大的预测价值。

[1]Liaw YF.Clinical utility of hepatitis B surface antigen quantitation in patients with chronic hepatitis B：a review.Hepatology，2011，54（2）:E1-9.

[2]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[3]Buster EH，Hansen BE，Lau GK，et al.Factors that predict response of patients with hepatitis Be antigen-positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa.Gastroenterology，2009，137:2002-2009.

[4]Wong GL，Chan HL.Predictors of treatment response in chronic hepatitis B.Drug，2009，69：2167-2177.

[5]Chan HL，Wong WS，Chim AM，et al.Treatment of patients with chronic hepatitis B who have failed previous antiviral treatment with pegylated interferon alpha2a （40 kda;PEGASYS）.Antivir Ther，2008，13: 555-562.

[6]Chan HL，Wong VW，Wong GL，et al.Early hepatitis B virus DNA suppression can predict virological response to peginterferon and lamivudine treatment.Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6:1022-1026.

[7]Werle-Lapostolle B，Bowden S，Locanini S，et al.Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy.Gastroenterology，2004，126:1750-1758.

[8]Chan HL，Wong VW，Tse AM，et al.Serum hepatitis B surface antigen quantitation can reflect hepatitis B virus in the liver and predict treatment response.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5:1462-1468.

[9]Wiegand J，Wedemeyer H，Finger A，et al.A decline in hepatitis B virus surface antigen（HBsAg）predicts clearance，but does not correlate with quantitative HBeAg or HBV DNA levels.Antivir Ther，2008，13：547-554.

[10]Brunetto MR，Moriconi F，Bonino F，et al.Hepatitis B virus surface antigen levels：a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B.Hepatology，2008，49:1141-1150.