丙氨酸氨基转移酶轻度升高慢性乙型肝炎患者肝组织病理学改变

代雪枫 马 勇 年 磊

国内外《慢性乙型肝炎防治指南》均提出抗病毒治疗是抑制HBV 复制、减轻肝组织炎症及纤维化的根本措施，只要有适应证，就应该进行规范的抗病毒治疗[1～3]。抗病毒适应证要求丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≥正常值上限（ULN）2 倍，但对于ALT在正常上限1～2 倍之间的CHB 患者是否应抗病毒治疗，国内外学者尚存争议。2010年中国慢性乙型肝炎防治指南主张根据患者年龄及肝脏活检结果来决定：即如患者年龄大于40岁或炎症坏死≥G2纤维化≥S2也应考虑抗病毒治疗[4]。本研究选取了216 例ALT 轻度增高的CHB 患者，对他们的肝脏病理学检查结果及临床资料进行了分析，期望为临床治疗提供一些病理学依据。

资料与方法

一、一般资料 选取2006年1月至2011年7月间住院的ALT 轻度升高的CHB 患者216 例，男性155 例，女性61 例，平均年龄为31.87±10.52岁。病例选择标准为：肝脏活检术前查ALT 在1×ULN～2×ULN（本院 ALT 正常值为 1～40U/L）之间，未曾使用过护肝及抗病毒药物，腹部B 超未提示肝硬化、脾肿大及门静脉增宽。排除合并其他肝炎病毒感染及脂肪性、药物性、自身免疫性肝炎。同时随机选取同期诊治的肝功能正常的慢性HBV 携带者（ASC）83 例（男性 51 例，女性 32 例，平均年龄29.14±8.23岁）作为对照组。

二、实验室检查 采用日本日立7600 型全自动生化仪检测血清ALT；采用化学发光法检测乙型肝炎病毒标志物（郑州安图）。

三、肝组织活检 在超声定位引导下局部麻醉后，用肝穿刺活检枪及其配套的16G 活检针（德国巴德公司）进行肝脏穿刺术，获取肝组织长度在1.5～2cm，连续穿刺2 条，标本置10%甲醛缓冲液中固定，常规石蜡包埋、切片、HE 染色，由本院病理科医师读片。肝脏炎症活动度分级（G0～4）和纤维化分期（S0～4）标准参照 2000年发布的《病毒性肝炎防治方案》[5]。

四、统计学方法 采用SPSS 17.0 软件对数据进行统计学分析，率的比较采用x2检验，P＜0.05 为有统计学意义。

结果

一、肝组织病理学改变 在83 例ASC 中，肝组织病理学检查完全正常者仅3 例，其余大部分肝脏病理学改变较轻，G0+1及 S0+1分别占 68.7%和71.1%，而肝炎组则分别为44.4%和37.9%；肝炎组G3+4比例为29.6%，S3+4为33.8%，均明显高于对照组（P＜0.01）；在肝炎组中炎症分级≥G2的比例为55.6%，明显高于对照组（31.3%），具有显著性差异；同时肝炎组纤维化分期≥S2者占62.1%，也明显高于对照组（28.9%，P＜0.01）。以上数据显示：肝炎组炎症分级≥G2及纤维化分期≥S2的比例均明显高于对照组，有统计学差异，见表1。

表1 两组人群肝组织病理学改变情况（%）的比较

二、不同年龄及ALT 水平慢性乙型肝炎患者肝脏病理学改变 在＜40岁肝炎组患者中，ALT 大于60U/L 组与ALT 小于60U/L 组间炎症分级及纤维化分期无明显差异，而在＞40岁肝炎组患者中ALT水平与肝组织病理学分级存在相关性，ALT 大于60U/L 者 G3+4比例（52.9%）高于 ALT 小于 60U/L 者（31.7%，P＜0.05）；同时，ALT 大于 60U/L 者纤维化分级高（S3+4）者的比例也明显高于小于60U/L 者，分别为60.8%和39.0%，差异具有统计学意义；＞40岁且 ALT 大于 60U/L CHB 患者中有 38 例（74.5%）炎症分级≥G2，与 ALT 小于 60U/L 组（63%）比，无统计学意义。ALT 大于 60U/L 组有 43 例（84.3%）纤维化分级≥S2，明显高于 ALT 小于 60U/L 组（63.4%，P＜0.05，表2）。

表2 不同年龄及ALT 水平CHB 患者肝组织病理学改变（%）的比较

讨论

现阶段各种乙型肝炎防治指南对于抗病毒治疗适应证均建议ALT≥2×ULN。但在临床工作中，我们发现部分ALT 轻度升高（1×ULN～2×ULN）的CHB 患者肝组织病变并不轻，提示这部分病人也处于免疫清除期，如不积极抗病毒治疗，也会进展为肝硬化甚至肝癌。因此，单凭ALT 水平评估肝脏炎症程度并不完全可靠[5～7]，这是因为ALT 受年龄、性别、代谢性疾病等因素的影响较大，同时个体间也存在较大差异[8，9]。相比ALT 水平而言，肝脏病理学结果具有更好的判断作用[10]。2010年我国慢性乙型肝炎防治指南建议：对于ALT＜2×ULN 者，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，也需要进行正规的抗病毒治疗。因此，我们收集了216 例ALT 轻度升高的CHB 患者和83 例ASC，分析了他们的临床资料和病理学结果。研究显示肝炎组患者与携带者比较，炎症及纤维化分级均较高，具有显著性差异，肝炎组中有55.69%炎症分级≥G2，62.1%纤维化分期≥S2。本组资料中至少60%以上ALT 轻度增高的慢性乙型肝炎患者需要进行正规的抗病毒治疗。

对于ALT 轻度升高的CHB 患者，我们根据患者年龄再分为小于40岁组及大于40岁组，因为国内慢性HBV 感染多数为围产期母婴垂直传播感染，成年后感染者的慢性化比例较低[11]，年龄可大致作为感染时间的一个衡量标准，即年龄大的病人，感染时间也相对较长[12，13]。结果显示，＞40岁者病变重者（G3+4 或 S3+4）明显高于 ＜40岁组（P＜0.01），同时炎症坏死≥G2和纤维化≥S2比例分别为69.5%及75.0%，均明显高于＜40岁组，显示肝组织炎症分级和纤维化分期随年龄增加即感染时间延长也有升高趋势。本研究结果也提示大于40岁的患者中至少有2/3 是需要抗病毒治疗。在此基础上，我们再根据ALT 水平来分析患者肝组织的病变程度。我们发现＜40岁组ALT 水平与病变程度无明显关联，但在 ＞40岁组中，ALT 在 60～80U/L 之间者S3+4 比例高，S1比例低，与 ALT 在 40～60U/L 组间存在显著性差异。在炎症分级的比较中，ALT 在60～80U/L 组 G3+4 比例高于 ALT 在 4060U/L 组，也存在显著性差异。其中炎症坏死≥G2者占74.5%，纤维化≥S2者占84.3%，提示年龄大于40岁且ALT 在60～80U/L 的患者中，至少有4/5 以上肝内炎症坏死或纤维化分期是大于或等于2 的，即他们也需要抗病毒治疗。

ALT 是肝细胞膜损伤或细胞溶解坏死时释放入血的一种肝细胞酶，是目前反映肝脏炎症活动的最主要指标，随着炎症程度加重ALT 有升高的趋势[14]。但因为ALT 受多种因素影响，个体差异也较大，单凭ALT 水平来反映肝脏的炎症程度并不完全可靠，对纤维化程度的判断意义就更小了。本研究显示，对于ALT 轻度升高的CHB 患者，如年龄大于40岁，有2/3 以上的病人有抗病毒指征，如同时ALT 大于60U/L，则大部分病人（4/5）是需要正规抗病毒治疗的。因此，综合年龄及ALT 水平来判断病变程度及抗病毒指征可能更为可靠。但是对于年龄小于 40岁的 ALT 轻度升高的 CHB 患者，ALT 水平与病变程度似乎无明显的关联，这部分病人可能仍需要进行肝脏活检来判断病情。

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