口腔颌面部静脉畸形药物治疗的研究进展

柳玉玺 杨春艳 魏治丽 付兆臣 王太和

静脉畸形为人体最常见的先天性血管疾患之一，以面颈部、四肢为好发部位，多见于皮肤和皮下组织。尽管为一种良性病变，但它能破坏组织形态或影响功能，严重者因疼痛影响四肢功能甚至致残，位于外露部位的病灶还可造成外观的缺陷并影响容貌美，给患者带来极大的精神和心理负担[1-2]。临床表现为受累皮肤或粘膜呈蓝色、皮温不高、体位移动试验阳性、无搏动感。目前较理想的治疗方法是手术结合硬化剂注射。治疗方法的选择：①口腔粘膜及浅表部位的静脉畸形可选用Nd：YAG激光、平阳霉素病变内注射等治疗；②深部、局限、低回流型静脉畸形，硬化剂治疗(平阳霉素注射)可获得良好疗效；③深部、高回流型静脉畸形，推荐选用无水乙醇硬化治疗，翻瓣激光、手术等综合治疗，电化学治疗也是可选的治疗方法之一；④对于大范围静脉畸形，目前尚缺乏有效治疗手段，只能采用分阶段治疗和综合治疗，可选用的方法很多，例如手术+硬化剂注射、病变内结扎+硬化剂治疗、激光+手术治疗等[3]。临床上硬化剂的种类很多：5%鱼肝油酸钠、平阳霉素、无水乙醇、40%尿素、消痔灵、明矾、高渗盐水、高渗葡萄糖、四环素或强力霉素、OK-432、博莱霉素、十四烷基硫酸钠、乙醇胺、醇溶蛋白、喹啉、Ethibloc 等[4]。本文就口腔颌面部静脉畸形治疗药物的研究进展综述如下。

1鱼肝油酸钠

利用鱼肝油酸钠的直接化学杀伤作用，破坏瘤腔的血管内皮细胞，引发血管内膜炎，同时它能迅速地与钙离子结合形成钙皂，诱导血小板聚集，促进血栓形成，闭塞血管腔，从而迅速瓦解瘤体组织[5]。局部瘤腔注射后，瘤体组织迅速坏死脱落，治疗彻底不易复发，治愈率高，但在治疗过程中易于产生疼痛，过敏反应，局部组织坏死、溃疡，甚至引起出血，形成严重瘢痕，从而影响外形及功能。微观观察普通剂型出现了细胞水肿、线粒体肿胀、内质网扩张、细胞膜破裂等变化，最终导致细胞坏死；脂质体剂型组出现了染色质凝集、碎裂并向胞膜移动，最终脱离细胞，形成典型的凋亡小体。鱼肝油酸钠的普通剂型对人血管瘤内皮细胞表现为剧烈的毒性作用，呈现坏死性变化；而脂质体鱼肝油酸钠制剂对人血管瘤内皮细胞表现为渐进性的缓释作用，诱导细胞发生凋亡[6]。鱼肝油酸钠单独使用剂量为瘤体直径的1/2～l/3，但总量一次不超过8ml。瘤腔注射前，局部严格消毒。局部瘤腔穿刺有回血后，先缓慢注射鱼肝油酸钠，药物在5～10min内注射完成后拔针，局部压迫止血。在治疗过程始终保持头低位，以利瘤腔穿刺及药物在瘤腔内的停留。7～l0天重复注射，原则上不宜超过3～5次。一种是直接将药液注入瘤腔内；另一种是注射到瘤体四周，以阻断交通支。有时上述两种方法合并使用。对直径＜6cm的瘤体，可采用第一种方法集中1处，1次或接连几次足量注射，特别是口内浅表的小瘤体，用上述方法，有时1次即可治愈。对直径＞6cm的瘤体，注射时如能抽出回血，可集中1处足量注射，当瘤体逐渐变硬，不能抽出回血时，则可在瘤体范围内行多点放射状注射， 使药物较均匀地持续作用于瘤体， 以加强和提高疗效。鱼肝油酸钠局部瘤腔注射必要时要在瘤体周围的正常组织进针，可避免注射后出血和感染。

鱼肝油酸钠注射的主要不良反应是局部肿痛，1～3天后可消失。为减少痛苦，可先行局麻；小儿或不易局麻的部位也可在硬化剂内加适量麻药；有时瘤体中心区可出现瘤组织坏死液化，一般不影响疗效，还可缩短疗程；位于舌根、口底的硬化注射，因为肿胀可使呼吸困难，可将注射剂量减少1/3或注射后服用地塞米松来减轻肿胀反应。舌体部较大静脉畸形，可分舌前1/3区和舌后2/3区分期注射治疗。并发症以瘤体表面点状坏死或感染为多见；根据动物实验，剂量小于血容量的0.2%是安全的，但对脏器仍有轻微损害，所以大型口腔颌面部静脉畸形，大剂量多次注射时，应定期检查肝、肾、心、肺功能，严密观察，以防有损脏器并发症的发生[7]。

2 平阳霉素

平阳霉素是一种广谱抗癌抗生素，由平阳链霉菌产生。平阳霉素在机体内能够促进Fe2+ 氧化成Fe3+，同时产生OH-与DNA结合，引起DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞的分裂增殖,抑制细胞的代谢，并诱导细胞的凋亡[8]。不良反应小，尤其对免疫系统、造血系统无明显损害。注入瘤体后可对血管内皮细胞有直接破坏作用，使之水肿变形，发生无菌性炎症，且可导致管壁增厚，管腔闭塞。同时损伤的内皮细胞释放多种生长因子和胶原外露易被血小板粘附聚集，促进血液凝固并形成血栓，发生组织纤维化，最终导致管腔闭塞。因为静脉畸形内有许多大小不一，相互吻合的血窦，平阳霉素易在局部高浓度聚集，破坏血管内皮细胞及其间质，抑制其生长，从而使瘤体破坏萎缩而最终消失。

治疗前进行血常规、肝肾功能及胸透检查。无异常者首次平阳霉素 2mg配生理盐水 2ml，2%利多卡因1～2ml。穿刺瘤体回抽见血后，压迫瘤体周围组织以阻断血流，然后注射药液。瘤体较小较表浅的注射至瘤体发白即可，不必将药液全部注入。注射过程保持头低位，以利于药液在瘤腔内停留。注射完，用棉球压迫进针点，保持压迫瘤体周围约数分钟，使得药液在瘤体内停留稍长时间， 更好地发挥药物的作用。1周后复诊，一次注射未愈者，可用平阳霉素 8mg加 2ml 生理盐水、 2%利多卡因 1～2ml ，同前面注射方法注射，每周1次， 直至瘤体消失，平阳霉素的总量不可超过40mg，有肺纤维化迹象者禁用。询问患者有无药物过敏史， 注射前应注射地塞米松以减少发热反应 。局部注射的剂量、 浓度和治疗间隔时间应严格掌握， 以免引起局部组织溃烂、坏死和色素沉着等并发症。大剂量使用可引起肺纤维化，肺毒性与剂量大小密切相关。总剂量低于450mg时，发生率为3%～5%；高于500mg时，发生率达35.5%。总量超过160mg，可引起肺纤维化，但一般用于治疗血管瘤的总剂量不超过100mg[9]。

3消痔灵

消痔灵注射液是根据中医“酸可收敛，涩可固脱”的理论，系由中药五倍子(柔酸)、明矾(硫酸钾铝)、枸橼酸钠、低分子右旋糖酐、甘油和三氯叔丁醇等成分组成，具有较强的收敛和致炎作用，能使组织蛋白凝固和致组织纤维化[10]，作用机制是:瘤体局部注射消痔灵后迅速损伤血管内皮细胞，使红细胞凝集，蛋白凝固血栓形成，因而导致管腔闭塞，组织纤维化[11]，是目前国际上最理想的血管和组织粘连硬化剂。口腔颌面部静脉畸形为主的脉管性疾病,采用缓慢血窦腔内注射药物,药物局部形成血凝块,使药物作用于血窦腔内,并引起血窦腔出口部血管栓塞,而避免因较大压力使药液迅速进入畸形静脉外血管,引起不必要的远处血管栓塞甚至意外发生；以局部形成肿胀(血凝块形成) 即可,不必注射至皮肤发白,一般不作血窦腔外注射,以避免皮肤缺血坏死。多数患者皮肤、粘膜不遗留明显瘢痕，器官外形得到完整恢复,病损较大者局部注射后,也比较容易进行二期手术整复。消痔灵在治疗血管瘤，尤其是一些低流速的病变，疗效满意，痊愈后不留瘢痕。

4沙培林

沙培林是低压冷冻干燥的生物制剂，由经青霉素G处理过的溶血性链球菌组成,由溶血性链球菌A3型低毒变异株制备而成，可非特异地刺激T细胞增殖并促进TNF-a、IL-2等细胞因子的释放[12]；是一种非特异性的免疫增强剂，无不良反应，在国外主要用于恶性肿瘤的免疫治疗。沙培林作用机制是通过刺激血管内皮细胞产生无菌炎性反应、纤维组织增生，使管腔闭塞而达到缩小甚至使瘤体完全消失的效果[13]。对于静脉畸形，可在瘤体内3～4处多点穿刺注入药液。每隔2周重复注射1次，每3次为1个疗程，不愈者间歇1个月再行下一个疗程。用药剂量原则：初次应用时不超过2KE（1KE相当于0.1 m g的干链球菌 + 2700U的青霉素)。陈伦等[14]从实验中观察到沙培林注射治疗首次效果较为明显，第2、3次以后效果明显差，所以总的复发率较高。特别要注意的是，沙培林注射后易发生高热，其高热并发症明显高于平阳霉素。

5干扰素

干扰素是由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞分泌的一类能调节细胞间的相互作用，调节细胞生长和分化的小分子多肽 。临床上应用 a干扰素治疗一些体积巨大、影响患者面型美观和正常生理功能、危及患者生命的血管瘤及脉管类疾病，并取得了满意疗效。干扰素治疗血管瘤的机制可能是：诱导血管内皮细胞凋亡，抑制血管内皮细胞生长因子的释放，抑制碱性成纤维细胞生长因子的转录和合成，抑制血管内皮细胞增生和迁徙。在应用干扰素治疗的过程中引起的不良反应常表现为一系列的消化系统、造血系统、神经系统症状。大多数接受干扰素治疗的患者，初期常出现一些流感样症候群，低烧、嗜睡、味觉改变、厌食、便秘、肌痛、头痛、腹泻、体重减轻。造血系统常表现为轻中度的中性粒细胞减少症，血清转氨酶升高和癫痫等并发症[15]。每天给药剂量l～3百万单位大多是可以耐受的。长期应用干扰素产生一些永久性的神经毒性效应，有些神经毒性状是永久性的，甚至是不可逆的。

6无水乙醇

无水乙醇是治疗静脉畸形最有效的硬化剂，治疗后病变复发率低，安全剂量内对肝、肾功能无损害。经皮穿刺数字减影血管造影(DSA)下无水乙醇硬化治疗静脉畸形适于颌面部巨大静脉畸形(直径＞5cm)的治疗，为了避免疼痛，治疗一般在全麻下进行；对累及舌根、咽、喉的病变，建议预防性气管切开。治疗需在DSA监测下或者普通X线透视仪下操作，以确定病变范围、估计无水乙醇注射剂量、保证无水乙醇注射于病变内。Yakes教授[16]强调在造影指导下寻找、确定并将无水乙醇注入畸形血管团(nidus)或浸润型病变的微瘘(microfistula)将其栓塞，而不是过去强调和使用的栓塞(embolization)或阻断(blockade)供应动脉。注射造影剂行病变腔造影，直至回流静脉显影，造影剂量的2／3～3／4为无水乙醇的注射剂量，一次最大剂量为 1ml／kg体重，同一部位间隔4周注射1次，同时观察患者血压及心律变化。如血液回流速度快，注射时要压迫回流静脉。术前术后给予地塞米松以减轻组织水肿，术后监测血压、尿量，静脉给予平衡液、碳酸氢钠碱化尿液，预防血红蛋白尿引起的肾功能损害，并给予适量抗生素预防感染。

无水乙醇是有一定危险性的血管内硬化剂，因此需注意在DSA及X线透视下操作使无水乙醇注射于病变腔内。腮腺区及面神经分支附近要注意避免损伤面神经，引起永久性面瘫。一次注射量超过30ml，可能导致血红蛋白尿出现，此时应静脉给予平衡液及碳酸氢钠，预防肾功能损伤。术前术后给予激素，预防组织水肿。注射要有一定深度，尤其是大剂量注射，否则会导致皮肤、粘膜溃疡及坏死。术后观察患者生命体征，尤其是呼吸及血压。

7平阳霉素碘化油乳剂

平阳霉素治疗静脉畸形已在临床广泛应用，但平阳霉素水溶剂注射于瘤腔内，药物在局部滞留时间较短，难以充分发挥作用。采用平阳霉素碘化油乳剂治疗静脉畸形，这些研究报道发现颌面部静脉畸形为多个血窦腔，相互贯通，血管分支少，管腔内血流相对缓慢，临床发现平阳霉素碘化油乳剂注入瘤体后碘化油与血液混合，碘化油的油性作用减缓血液流速，药物直接作用于管壁时间长，加上碘化油乳化剂缓慢释放平阳霉素，大大提高了疗效。余文林等[17]采用平阳霉素碘化油混合物(pingyangmycin oleum iodisatum emulsion，PLE)介入治疗面部静脉畸形患者75例，取得了较好效果。

目前,没有一种药物或治疗手段能根治静脉畸形。药物硬化治疗仍然需要手术治疗及激光、热凝、微波、冷冻等多种治疗手段综合治疗,临床上应根据患者病情选择一种合理、有效的综合治疗方案。

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[收稿日期]2011-09-26 [修回日期]2011-11-10

编辑/李阳利