寻找大脑“通关令”

马迪

近些年来，神经科学家们在研究大脑疾病(脑癌、老年痴呆症、帕金森综合症等)的成因方面取得突飞猛进的发展。这些疾病治愈的可能性大大增加，似乎只待科学家研究出根治疾病的完美药方.但还有一个小小的问题：怎样打入大脑内部呢?

可能有人会感到奇怪，有病了，打针吃药不就行了吗?没错，目前常见的药物治疗方式无非口服、注射及外敷几种，它们都有着相似的作用原理：借助四通八达的血管和毛细血管，使药物成分随着血液流遍全身，抵达病灶。偏偏有些身体部位和器官并不吃这一套，大脑就是一个典型的例外。

神秘的“血脑屏障”

我们的身体深知头脑的重要性，因此层层保护，除了配备坚硬的头盖骨来抵抗外界的物理冲击，在内部还设置了一层缜密的保护层来防止化学性伤害。

1885年，德国生物学家保罗·埃尔利希(Dr.Paul Ehrlich)在一次染色实验中发现，注射到动物体内的台盼蓝(trypan blue)染剂会扩散到全身，唯独不能进入脑组织。1913年，他的学生戈德曼刚发现了相反的现象，多次解剖却一无所获.因此得出结论认为.在大脑组织与身体其他部位之间存在一层隐形的屏障。直到1960年代，扫描式电子显微镜被用于医学研究的时候，这层神秘的保护层才被发现.并被命名为“血脑屏障”(Blood BrainBarrier)。

光看这名字便已经是霸气外露了，它的功能更是重要而奇妙。要知道，大脑的中枢神经元在正常活动时需要有一个非常稳定的内环境，容不得一点骚动和紊乱。血脑屏障正是保证这种高度稳定性的功臣。它由软脑膜、脑毛细血管内皮细胞及包裹于其外的胶质膜组成.主要任务就是阻挡异物(微生物、毒素等)和其他大分子物质由血液循环进入脑组织和脑室。

换句话说.除了营养物质和代谢产物(如氨基酸、血糖、氧气、二氧化碳等)这些熟悉的“老朋友”之外，血脑屏障会将所有“陌生人”和“可疑分子”拒之门外，最大限度地保护脑组织的安全，可谓尽忠职守。其结果就是大部分的药物成分由于分子结构过大而无法通过。

我们常规服药，药物经新陈代谢要排出体外一部分，经血液循环流经全身时，要被其他组织吸收掉大部分，最后可能仅剩20％左右到达大脑。而由于血脑屏障的阻拦，这20％的大部分又被拦在屏障外面，真正最后穿过血脑屏障直达病灶的药量微乎其微。据统计，约有98％的化学药物以及近乎100％的蛋白／多肽药物难以入脑。

“乔装改扮”打入敌后

纵有灵丹妙药.无奈不可“开窍”——怎样才能突破血脑屏障成为近百年来科学家的难题。大量实验研究表明，与其将血脑屏障比喻成一张保护膜，不如说它是一张过滤网：有些物质完全被拒之门外，有些物质进入很缓慢，而有些则颇为迅速，全看此物与血脑屏障的“关系如何”了。

最近，牛津大学的科学京利用实验鼠体内的运载蛋白——外来体，将基因疗法“乔装改扮”，成功地打入了大脑内部。外来体是一种可由多种细胞分泌的纳米膜性小囊泡，犹如在体内穿梭的迷你巴士，常常在细胞之间来回运送物质。

科学家先从实验鼠体内提取出外来体，然后，从喜爱依附脑细胞乙酰胆碱受俸的病毒中提取蛋白质酶，将两者结合后，再将一段遗传代码siRNA填入外来体，最后将外来体重新注入实验鼠体内。结果证明，siRNA被顺利地递送到了大脑内，并于脑细胞内的受体结合，成果地关闭了一种与阿尔茨海默病有关的基因BACEl，该基因的活动能力因此降低了60％。

“令牌在手”畅通无阻

2011年9月，美国康奈尔大学的研究者发现腺嘌呤核苷分子有调节大分子进入大脑的能力。当血脑屏障细胞上的腺嘌呤核苷受体被激活后，即能建立穿越血脑屏障的通道。这一发现在医学史上尚属首次。

在实验中，这个团队成功地使一种大分子——乙型淀粉样蛋白抗体穿过了转基因老鼠的血脑屏障，并观察到该抗体与乙型淀粉样蛋白斑结合的過程(蛋白斑是导致转基因小鼠患阿尔茨海默病的原因)。虽然实验的主要对象是小鼠，但研究者同样在人体内发现了腺嘌呤核苷受体，并发现一种以腺嘌呤核苷分子为基本成分的药物Lexiscan，可暂时打开血脑屏障的通道。

研究者表示，一直以来，人们都在考虑如何逃开血脑屏障的“监视”秘密潜入或“找熟人、托关系”，却没有想到还有一种东西叫“通关令牌”——有了它，大摇大摆畅通无阻才是真正有保障的做法。腺嘌呤核苷受体就是这样的“令牌”。相信在这道“令牌”帮助下，人类对大脑相关疾病的研究和治疗，将会进入一个全新的阶段。

如果说脑组织是指挥人体的司令部，那么血脑屏障就是保卫司令部的忠诚卫队，甚至成了各种神经系统药物面临的最大障碍——不能进入大脑，再好的治疗也只是隔靴搔痒，不得其法。虽然以上实验还处于初期阶段，但它们启发了突破血脑屏障的各种可能，相信最终目标已经为期不远了。