胃癌相关细胞因子的研究进展

邱磊 付海啸 宋军 徐为

[摘要] 细胞因子是免疫细胞产生的一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。在炎症、肿瘤的发生、发展过程中，细胞因子的作用越来越受到关注，多种细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等）在肿瘤尤其是胃癌的发生、发展、诊断、治疗及预后等方面发挥着重要的作用。本文就相关细胞因子与胃癌的研究来做进一步的综述。

[关键词] 胃癌；细胞因子

[中图分类号] R735.2[文献标识码] A[文章编号] 1673-9701（2012）32-0025-02

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居消化道恶性肿瘤之首，相关死亡率位居肿瘤第二位。我国是胃癌的高发地区，胃癌死亡率男性为40.8/10万，女性为18.6/10万，分别是欧美等发达国家的4.2～7.9和3.8～8.0倍[1]。研究表明胃癌患者细胞因子的产生及其细胞免疫功能的障碍是其发生、发展的重要因素。现就与胃癌关系密切的细胞因子的研究进展作一综述。

1 IL-1

白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）是一种单核细胞产生的多肽，主要由淋巴细胞和单核巨噬细胞合成并分泌，具有参与免疫反应、致热、介导炎症等多种功能。IL-1基因家族包括IL-1A、IL-1B和IL-1RN，分别编码IL-1α、IL-1β和IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）[2，3]。

Elkabets等[4]提出IL-1α不仅是一个重要的炎症因子，同时具有对机体新生肿瘤免疫监视的调控作用，IL-1β则主要参与机体的炎症反应。许多肿瘤能分泌IL-1α来促进恶性细胞增殖，其又可刺激纤维、上皮等细胞分泌IL-6、IL-8，从而使患者血清中IL-6和IL-8水平升高。Uefuji等[5]发现在胃癌标本中IL-1α mRNA高表达，且伴随浸润深度的增加IL-1α mRNA表达水平亦显著增高，同时发现COX-2的表达与IL-1α mRNA表达存在密切关联。IL-1α同时可诱导血管内皮细胞表达黏附分子。Ma等[6]发现，IL-1α可通过上调胃癌细胞表达血管内皮生长因子而促进血管的生成，并发现血浆IL-1α水平与胃癌细胞的肝转移呈正相关。

IL-1β是最重要的炎症细胞因子之一，其抑酸作用明显，易导致全胃炎发生，进而导致胃萎缩及胃癌的发生[7]。IL-1β通过调节Fas抗原的表达打破了细胞增殖与凋亡之间存在的平衡，进而促进胃癌的发生。邹卫华等[8]研究结果示正常人群和慢性胃炎患者血清IL-1β水平明显低于胃癌患者。正常人群和慢性胃炎患者血清中IL-1β水平却未发现显著差异，结果提示IL-1β对胃癌的发生、发展具有一定促进作用，其可能与肿瘤细胞自分泌有关，亦可能为肿瘤患者体内单核-巨噬细胞和中性粒细胞杀伤作用增强所致。

2 IL-6

IL-6最早于1980年被Weissen-bach发现，是一种分子量为21 kD的糖蛋白，人IL-6基因定位于第七号染色体上，IL-6具有多种生物学活性，也是机体复杂的细胞因子网络中的关键因子，具有调节其他细胞因子的作用。

Yamaoka等[9]研究发现，早期伴活动性Hp感染的胃癌患者其IL-6水平较无Hp感染的早期胃癌患者明显升高，但在Hp治疗后明显下降，说明IL-6水平与Hp感染密切相关；通过胃癌组织与正常胃黏膜组织相比，发现IL-6水平明显升高，推断IL-6与伴有Hp感染的胃癌有关。胃癌患者体内可能存在有促进IL-6产生的因素，IL-6水平在胃癌患者中呈现高表达，而在肿瘤切除后水平则明显下降。在胃癌发生发展的病理过程中，IL-6表达逐步升高，尤其是在早期胃癌、癌变进展期中有较高表达。李冰等[10]发现，胃癌患者外周血与癌组织、癌旁组织中的IL-6水平显著升高，且变化趋势一致，证实了IL-6可促进肿瘤的生长。李冰等[10]亦提示随着胃癌恶性程度增加，可分泌和生成更多的IL-6，可能对促进胃癌的扩散和转移具有一定作用。在肿瘤患者预后的判断上，研究发现胃癌、大肠癌的高浓度血清IL-6水平往往预示着肿瘤已到晚期，患者的生存时间短和肿瘤的治疗效果不佳[11，12]。

现已发现IL-6的分泌与多种恶性实体肿瘤的生长密切相关，主要途径：IL-6→VEGF→肿瘤血管形成；IL-6→IL-6受体→肿瘤细胞等。通过干扰某一环节，都可能对肿瘤形成产生抑制，为胃癌等肿瘤的治疗提供了新的方向。

3 IL-8

IL-8是1987年Yoshimura发现的第一个趋化因子，是一种由Th1细胞分泌的糖蛋白，成熟的IL-8以69、72和77个氨基酸三种形式存在。IL-8主要通过与其受体CXCR1和（或）CXCR2结合而发挥生物学作用。

幽门螺杆菌通过激活EPK、MAPK等多条通路促进胃黏膜上皮细胞分泌IL-8，导致IL-8的高表达，其可不断趋化炎性细胞因子至胃黏膜局部，并促进Hp与胃黏膜的黏附，最终导致慢性炎症形成，并不断循环[13]。慢性炎症的持续存在导致了DNA损害，抑制了DNA修复，并使宿主免疫反应失调、肿瘤抑制基因功能失活，进而刺激了血管新生调节细胞间黏附分子等多因素环节，最终导致正常体细胞的突变、增殖而发生癌变[14]。

研究发现IL-8受体在绝大多数血管内皮细胞及胃癌细胞中表达，提示IL-8与血管再生密切相关。IL-8及其受体在人胃癌标本中同样被发现有过量表达的存在，同时发现肿瘤血管生成与IL-8 mRNA的表达水平存在密切关联。Kido等[15]研究结果发现胃癌组织中的IL-8的表达浓度明显高于癌旁胃黏膜，提示在胃癌患者中IL-8的蛋白表达水平与其肿瘤浸润深度和淋巴浸润转移等存在密切关联。Konno等[16]研究结果示在胃癌患者的肿瘤原发灶引流区内的静脉中，IL-8的表达水平与肿瘤的大小、血管的浸润程度、淋巴结是否转移以及短生存期的时间关系密切。Song等[17]通过对Low-Third胃癌患者血液中IL-8表达水平以及基因多态性的研究，示胃癌患者血液中IL-8的表达水平明显高于正常人群，出现恶液质的胃癌患者其IL-8的表达水平则更高；同时研究发现IL-8基因遗传型与恶液质的发生存在正相关。

IL-8与胃癌浸润转移相关的可能机制，目前研究较少，尚不是很明确。

4TNF

1975年Carswell等发现经卡介苗注射或细菌内毒素感染的小鼠血清中含有一种可引起荷瘤动物的肿瘤组织出血坏死的物质，并将该物质命名为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）。天然的TNF是一种糖蛋白，以两种形式存在，即TNF-α和TNF-β。TNF-α由巨噬细胞产生，又称恶质素，可引起肿瘤组织出血坏死。而T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin，lt）被命名为TNF-β，具有肿瘤杀伤及免疫调节功能。目前关于TNF-α在肿瘤的发生、发展中的作用研究较多，而关于TNF-β的研究较少。

TNF-α对肿瘤的作用呈双向性：TNF-α可直接杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤坏死、缩小甚至消失；又可作为一种生长因子促进肿瘤细胞生长和转移，这可能与肿瘤细胞表面缺乏与TNF-α相结合的TNF受体（TNFR）有关。孙宝峰[18]研究结果表明在胃癌患者中存在免疫功能紊乱，TNF-α过表达可能与胃癌发生、发展有关，但其表达升高的具体机制目前尚未完全阐明。张天彪等[19]研究显示肿瘤的发生可诱导体内淋巴细胞过度释放TNF-α，其次肿瘤细胞自分泌也可导致患者的TNF-α升高[20]；同时胃癌伴远处转移者TNF-α显著提高，提示其在肿瘤转移中参与了一定机制。刘健等[21]研究表明TNF-α水平增高可能与胃癌患者年龄以及淋巴结转移有关，未见胃癌患者TNF-β水平增高。相关研究已表明Hp在胃癌的发生发展中发挥重要作用，通过检测胃癌患者的胃窦黏膜的TNF-α含量，并进行Hp感染的相关检查，发现TNF-α在Hp感染过程中与胃癌的发生发展密切相关。

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（收稿日期：2012-08-02）