酒精性肝硬化合并成人Still病（AOSD）1例

王书杰 张 涛 卢胜家

（湖南中医药大学第一附属医院肝病科 长沙 410007）

成人Still病（adult onset Still′s disease，AOSD）曾被称为变应性亚败血症，是一种病因未明，以高热、皮疹、关节炎并伴有血象增高、肝脾及淋巴结肿大为主要表现的临床综合征。男女罹病相近，散布世界各地，无地域差异，患病年龄多在16～35岁。由于无特异诊断标准，常常需排除感染、肿瘤后才考虑其诊断，因此，临床上诊断AOSD十分因难。某些患者即便诊断为AOSD，还需在治疗中密切随诊，以进一步除外感染和／或肿瘤的发生。一青年男性，有酒精性肝硬化基础病，在饮酒后病情加重合并AOSD病，以此为线索，探讨在酒精性肝病基础上AOSD的发病机制。

临床资料患者，男，32岁，因反复乏力、纳差9月，腹胀尿黄消瘦3月，症状加重伴身目黄7天，于2011年9月入院。患者早于2010年12月开始出现乏力、纳差，于当地医院查肝功能轻度异常，其后症状反复，2011年6月症状加重，并伴有腹胀，尿黄，进行性消瘦，在某市级医院查B超示：肝硬化，腹水；肝功能轻度异常，诊断为“酒精性肝硬化”，经戒酒、护肝等（具体不详）治疗半月后，症状缓解，肝功能正常出院。2011年8月下旬因大量饮酒，日饮过1kg，1周前出现乏力、纳差、腹胀，身目尿黄染，膝关节酸痛。入院时查体温39．1℃，心率103次／min，体重42kg，慢性肝病面容，皮肤及巩膜深度黄染；可见肝掌及胸部数个蜘蛛痣，左锁骨上窝和双侧腹股沟可触及多个肿大淋巴结，质软、无压痛；咽部充血红肿，扁桃体不大，心律齐无杂音，双肺呼吸音清，腹部稍隆，脐周压痛明显，无反跳痛，移动性浊音阳性，肠鸣音较活跃；肝于肋下三横指处可扪及，质韧，轻度压痛，脾肋下一横指处可扪及，质软，无压痛，双肾区无叩击痛；双下肢肌肉萎缩，肌力Ⅳ级，膝关节肿大，无压痛，腓肠肌挤压痛，神经系统检查无异常。实验室检查示：白细胞17．36（1×109／L）、中性粒细胞比例82．14%、红细胞2．47（1×1012／L）、血色素91g／L、血小板237（1×109／L）；谷丙转氨酶50 IU／L、谷草转氨酶172IU／L、谷酰转肽酶1871IU／L、总胆红素144．3μmol／L、直接胆红素110．4μmol／L、白蛋白32．4g／L；凝血酶原时间16s、凝血酶原活动度55%；多次血培养（－）；大便和痰培养均见少量真菌；腹水生化无异常，腹水培养见施氏葡萄球菌；病毒标志物（－）；类风湿因子（－）；抗链球菌溶血素672 μmol／mL、风湿病多肽抗体谱（－）；血沉62mm／h；PPD皮试（－）、结核抗体（－）；甲胎蛋白16．3μg／L；血清铁蛋白437．56ng／mL；各项肿瘤标志物、抗核抗体和自身抗体等均为阴性。骨穿报告示：骨髓有核细胞增生活跃，其余正常。彩超示：肝脏弥漫性肿大和脾大，右下腹阑尾区未见异常声像；X线示：左侧少量包囊性胸腔积液；增强CT示：（1）左侧包囊性胸腔积液，左侧叶间胸膜增厚；（2）肝右叶脂肪侵润，血流灌注不良，门脉周围淋巴水肿；（3）慢性胆囊炎；（4）少量腹水。诊断：（1）成人Still病；（2）酒精性肝病（失代偿期）。给予甲泼尼龙1g／天静脉滴注冲击治疗3天，症状明显改善，继续维持甲泼尼龙40mg／天口服，并给予甲氨蝶呤15mg每周1次口服，期间辅以谷胱甘肽护肝、门冬氨酸钾镁退黄以及抗真菌药等对症支持治疗，4周后肝酶接近正常，临床症状消失。1个月后随访。

讨论AOSD的诊断采用 Yamaguchi标准［1－2］：主要条件：（1）发热≥39．0℃并持续l周以上；（2）关节痛持续2周以上；（3）典型皮疹；（4）血白细胞≥10（1×109／L）。次要条件：（1）咽痛；（2）淋巴结和／或脾肿大；（3）肝功能异常；（4）类风湿因子和抗核抗体阴性。尚需排除感染性疾病，恶性肿瘤和其他风湿病。符合5项或更多条件（至少含2项主要条件）可作出诊断。本案例符合主要条件中的（1）、（2）、（4）项，次要条件完全符合，只是咽痛症状不典型。结合实验室资料可排除恶性肿瘤和其他风湿病，但大便和痰培养均见少量真菌，以及腹水培养见施氏葡萄球菌，依据药敏结果予以头孢他啶静脉给药联合口服左氧氟沙星治疗，同时予以氟康唑静脉给药联合两性霉素B雾化等治疗，1周后复查结果阴性，但血象无明显变化，因此排除感染性发热。

酒精性肝硬化合并的感染，极有可能是AOSD发病的诱因。AOSD病因尚未完全明确，一般认为可能与感染、免疫及遗传因素有关［3］，本例是一酒精性肝硬化患者，近1年时间数次住院治疗，用药频繁，加之此次又合并有真菌感染和施氏葡萄球菌双重感染，这极有可能是并发AOSD的诱因。感染的大量细菌作为重要的协同因素影响自身免疫反应的发生，此类感染所引起的变态反应可能是慢性感染与过敏反应或自身免疫反应的组合，这在AOSD急性期起一定的作用。而AOSD可能有I型和Ⅲ型变态反应同时参与发病，即Th1／Th2的失衡，Chen等［4］认为AOSD患者外周血中Thl／Th2比例较高，并与活动性相关，对有皮疹及滑膜炎的患者活检也得到同样的结果，并提出Thl分泌的细胞因子在AOSD发病中可能占主导地位。

酒精性肝硬化的发生与TNF－α和IL－8等细胞因子升高密切相关［5］。酒精性肝炎患者的TNF－α水平升高，且与酒精性肝损伤的生化指标相关，本例患者肝功能重度损伤，提示TNF－α水平显著升高。TNF－α是由活化的单核－巨噬细胞和淋巴细胞产生的致炎细胞因子，参与自身免疫的炎症过程，是介导自身免疫反应的重要效应因子，因此，在酒精性肝硬化伴严重肝损伤的患者，单核－巨噬细胞处于高度活化状态。单核－巨噬细胞的活化是AOSD发病的中心环节［6］。有研究结果表明［7］，AOSD活动期血清TNF－α水平升高，且血清TNF－α水平与病情活动性相关。因此，酒精性肝硬化中单核－巨噬细胞的活化是AOSD发病的基础。IL－8同样是由活化的单核－巨噬细胞产生，是一种重要的促炎症性细胞因子，在乙醇诱导下，通过内毒素、脂质过氧化产物（如花生四烯酸）、INF－α、IL－1等的刺激，由单核－巨噬细胞、肝细胞及Kupfer细胞产生，在酒精性肝硬化发病中具有介导肝中性粒细胞浸润和促进乙醇诱导的肝损伤作用。IL－8可以促进骨髓生成白细胞，并在发热时聚集白细胞，从而引起活动期AOSD患者血白细胞计数增高和肝脾肿大。因此，IL－8水平的升高是单核－巨噬细胞活化的产物，不仅在AOSD的发病和进展中均起着重要作用。另外，Chen等［4］对未治疗的50例活动性AOSD研究发现，IL－8、TNF－α的水平与类风湿关节炎和正常对照组相比差异有统计学意义，进一步证实IL－8、TNF－α在 AOSD的病理机制中起着重要作用。因此，酒精性肝硬化合并AOSD与肝硬化后的感染及免疫抑制状态的改变密切相关。本例患者使用糖皮质激素药物甲泼尼龙和免疫抑制剂甲氨喋呤后病情得到有效控制且未复发，可能是两药对机体的免疫抑制作用所致。

酒精性肝硬化； 成人Still病（AOSD）； 发病机制

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［2］ 王臻，姜林娣．4种成人Still病诊断标准的临床验证［J］．复旦学报：医学版，2010，37（5）：552－554．

［3］ 戴冽，曾庆馀．成人斯蒂尔病［J］．中国药物与临床，2003，3（4）：335－336．

［4］ Chen DY，Lan JL，Lin FJ，et al．Predominance of Th1 cytokine in peripheral blood and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still’s disease．Ann Rheum Dis，2004，63（10）：1300－1306．

［5］ 盛传伦，王少鑫．酒精性肝病与自身免疫［J］．国外医学：免疫学分册，2003，26（6）：332－335．

［6］ Zou YQ，Lu LJ，Li SJ，et al．The levels of macrophage migration inhibitory factor as an indicator of disease activity and severity in adult－onset Still’s disease［J］．Clin Biochem，2008，41（7－8）：519．

［7］ 戴生明，冷伟建．成人Still病患者血清细胞因子水平及病情活动性的关系［J］．第二军医大学学报，2002，23（12）：1351－1356．