应高度重视对椎间盘源性腰痛的研究

彭宝淦

慢性腰痛是一个严重的医学和社会问题，是引起劳动力丧失的常见原因之一。据估计，80%人口在一生中的某个时刻会患腰痛，任一时刻有18%的人群正患腰痛。根据美国国家健康统计中心的报告数据，到医院就诊的新患者中的14%是腰痛患者，这表明每年有1 300 万腰痛患者到医院就诊。从医院出院的患者中，大约3%是腰痛患者。在美国，每年治疗腰痛的费用超过1 000 亿美元。

治疗腰痛的前提条件是对腰痛作出准确的病理解剖诊断。遗憾的是，到目前为止仅有约15%的腰痛患者能被准确诊断。研究表明，慢性腰痛的最常见原因是椎间盘退变。Crock［1］首先提出腰椎椎间盘内破裂(internal disc disruption，IDD)这一概念，它指由于椎间盘退变引起的腰痛和非神经根性牵涉痛综合征。由IDD 引起的腰痛占慢性腰痛的39%。目前，IDD 已被当作一种单独的疾病，它不同于由腰椎椎间盘突出症、退行性椎间盘病和腰椎不稳引起的腰痛。IDD 患者的X 线片上无退行性改变的特征性变化，如椎间隙狭窄、骨赘形成、终板硬化和椎间隙气体形成等。

1 病理生理学

组织学研究发现疼痛椎间盘的组织病理学特征是椎间盘后方形成炎性血管肉芽组织条带区，它对应于椎间盘造影术后CT 显示的纤维环撕裂。在所有疼痛椎间盘的肉芽组织区域内均有大量的巨噬细胞浸润。巨噬细胞不但是炎症阶段具有吞噬功能的主要细胞，同时分泌大量的生长因子和细胞因子。这些因子对细胞增殖、分化、肉芽组织形成、新血管生长有明显的刺激作用。巨噬细胞在疼痛椎间盘的分布特征明显不同于突出椎间盘组织。在以前对突出椎间盘的组织学研究中发现，突出椎间盘的组织学特征是在突出物的边缘形成以巨噬细胞浸润为主的炎性肉芽组织。而且这种特征性分布大多见于游离型的椎间盘突出，很少见于包含型椎间盘突出。这提示疼痛椎间盘内的巨噬细胞浸润与椎间盘突出是不同的。巨噬细胞在疼痛椎间盘的作用可能有2个方面，一是清除损伤纤维环局部受损细胞、坏死组织，另一方面它能释放多种生长因子，调控纤维环损伤的修复和促进随之的椎间盘退变。而巨噬细胞在椎间盘突出中的作用可能仅仅是促进突出物的吸收，这也从一个侧面表明椎间盘源性下腰痛与腰椎椎间盘突出在发病机制上是不同的。

椎间盘源性腰痛的病理生理学另一特征是疼痛椎间盘肉芽组织中有大量的肥大细胞聚集。肥大细胞是产生炎性介质的重要细胞之一，它通过释放细胞颗粒中所含的组织胺、5-羟色胺、嗜酸性粒细胞趋化因子和肝素以及慢反应物质，增强急性及慢性炎症反应，促进成纤维细胞活化、增殖和胶原合成，在多种器官组织的纤维化过程中起重要作用。肥大细胞在疼痛椎间盘的聚集可能与椎间盘内的新血管形成和椎间盘组织的纤维化过程有密切的关系。现在研究发现所有疼痛椎间盘都有丰富的肥大细胞浸润，而老化椎间盘和对照椎间盘都未见有肥大细胞浸润，这可能表明肥大细胞在椎间盘源性腰痛和椎间盘退变的发生过程中起重要作用。已有研究表明肥大细胞能合成、储存和释放神经生长因子，而神经生长因子与椎间盘内的神经内生长有关。此外，肥大细胞阶段性脱颗粒释放炎症介质，可能与腰痛的急性发作有关。Habtemariam 等［2］观察了50 例手术切除的突出椎间盘标本，发现仅20%的标本有少量的肥大细胞浸润，这表明肥大细胞在椎间盘突出的发病过程中不起主要作用，这也从另一个方面表明椎间盘源性腰痛与腰椎椎间盘突出在发病机制上是不同的。

椎间盘组织和其他部位的组织不同，因为椎间盘是全身最大的无血供组织。其他部位的组织创伤愈合过程是从内到外的，而椎间盘组织的创伤愈合过程正相反，它是从外到内的过程，因为只有椎间盘最外层纤维环和纵韧带有血管分布。当纤维环撕裂或损伤后，血管组织只能从纤维环外层向内层逐渐长入。向椎间盘内迁移的内皮细胞是新毛细血管形成的主体细胞。内皮细胞在多种生长因子作用下向无血管区的椎间盘组织内迁移、分化、增殖，逐渐形成丰富的毛细血管网。内皮细胞本身亦能产生纤溶酶原激活剂和胶原酶，为其迁移开通道路。笔者已有研究显示随着纤维环的损伤所激发的局部炎症血管反应，炎症部位的细胞大量产生生长因子，这些生长因子作用于与循环系统隔绝的椎间盘细胞，通过信号转导，促进了椎间盘细胞的分化、增殖和细胞外基质的大量合成，这可能是椎间盘退变的主要原因。疼痛椎间盘组织中增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的大量表达证明了这一点。PCNA 是一种非组蛋白核蛋白，是DNA 合成所必需的DNA 多聚酶 的辅助蛋白，可使多聚酶 的活性增加几百倍，目前认为它的表达是衡量细胞增殖的重要指标。

正常椎间盘有少量的感觉和交感性血管周围神经支配。在20 世纪80 年代，Bogduk 等［3］阐明了纤维层外层的神经分布。人类椎间盘后方不仅有窦椎神经支配，也接受来自侧方的交通支或前支的支配。灰交通支的分支支配椎间盘的侧方。椎间盘的前方仅由围绕前纵韧带的交感神经丛支配。分布于椎间盘的感觉神经主要是伤害性的，也有少量的本体感觉神经分布。交感神经被认为是血管运动性传出神经，也有传递痛觉的交感传入神经。节后交感传出和交感传入神经的密切关系反映了椎间盘类似于内脏器官的特性，从而提示椎间盘源性腰痛是一种内脏痛。在人类退变的椎间盘和椎间盘退变动物模型中发现，神经纤维数量明显增加。进一步的研究发现，伤害性神经纤维长入无神经分布的纤维环内层，甚至髓核。除了感觉神经纤维，大量的证据显示交感传入纤维在退变的椎间盘内明显增加，并且在腰痛的发生中起重要作用。

一定程度的机械刺激对正常椎间盘伤害性感受器是无害的，在某种环境下，例如炎症，可能产出放大反应，这称之为“周围致敏”。这可能解释为什么一些退变的椎间盘是疼痛的，一些是无痛的。有增加的证据显示疼痛椎间盘的这些疼痛感受器被致敏是通过交感传出神经感受缺血、压力改变或炎症刺激激活以后发放疼痛信息而引起的。通常认为，腰椎椎间盘是椎间盘源性腰痛的主要来源，它的神经分布是呈节段性的。但是，大鼠下腰椎椎间盘的前方的神经支配来自于L1，2背根节的神经元;支配椎间盘后外侧的神经纤维来自于L3～6背根节。神经纤维到达腰椎椎间盘通过窦椎神经或者椎旁交感干的分支。临床研究已经表明局部阻滞麻醉L2神经根能减轻椎间盘源性腰痛。

2 诊 断

国际疼痛分类研究学会制定的IDD 诊断标准为椎间盘造影术产生疼痛复制，椎间盘造影术后CT(CTD)示椎间盘破裂，至少1 个邻近椎间盘无疼痛复制。目前文献上所用的椎间盘源性腰痛这一术语实际上就是特指IDD 引起的腰痛。根据国际疼痛分类研究学会制定的IDD 诊断标准结合笔者的临床实践，笔者发现还有一种类型的腰痛完全符合这一诊断标准，即终板内破裂(internal endplate disruption，IED)引起的终板源性腰痛。

到目前为止，椎间盘源性腰痛的分型方法仅有1 种。Herkowitz 等［4］将椎间盘源性下腰痛分为3型，即IDD、退行性椎间盘病(degenerative disc disease，DDD)和腰椎节段性不稳。DDD 显示退变性椎间盘疾病的特征性变化，如椎间隙狭窄、骨赘形成、终板硬化、椎间盘空气征等，已不把它包括在椎间盘源性腰痛的分类中;此外，腰椎不稳症在临床上早已作为一独立的疾病单独诊治。在笔者以前的研究中，通过腰椎椎间盘造影术将椎间盘源性腰痛分为2 种类型，即由于纤维环内破裂(internal annular disruption，IAD)引起的腰痛和由于IED 引起的腰痛［5］。术语IAD 从临床上和病理学上来说应该比IDD 更合理，这种分型方法有充分的临床和理论根据。临床上这2 种类型的腰痛都要通过腰椎椎间盘造影术确诊，操作过程、放射状撕裂方式和疼痛反应判定完全一致。疼痛的椎间盘在造影剂注射过程中，造影剂要么通过放射状纤维环撕裂流向椎间盘外方，要么通过放射状终板撕裂流向椎体，两者都诱发患者平时的腰痛反应。理论上讲，任何接受神经支配的腰椎和其相邻的软组织结构都可能是腰痛的起源部位。椎间盘是这样一个结构，除了纤维环的周边部位，椎体终板也有神经分布。通常椎体终板的神经分布，一部分是伴随椎体边缘的血管进入椎体，另一部分是窦椎神经的分支经由椎间孔进入椎体。终板神经的密度近似于纤维环，提示终板也是椎间盘源性疼痛的一个重要来源。

终板破裂引起的椎间盘源性腰痛发病机制从理论上推断应与纤维环破裂引起的腰痛一致。大量的动物实验已经表明纤维环外层的损伤能够引起整个椎间盘的进展性退变。相似地，从椎体边穿刺终板进入椎间盘动物模型，也能引起整个椎间盘的进展性退变。终板损伤动物模型研究发现，终板损伤后髓核细胞凋亡，蛋白多糖合成能力下降。神经和血管的内生长是结构上破裂的椎间盘的一个特征，也与椎间盘源性腰痛的产生直接相关。Freemont 等［6］发现在疼痛的椎间盘，微血管与神经末梢伴随生长并通过终板进入椎间盘。

大量的基础和临床研究压倒性的证据显示椎间盘的神经分布和病理形态学的相关性。由于腰痛复杂的解剖和病理生理学原因，临床医生很难给予腰痛准确诊断。通常在临床上首先给予患者以高级影像学检查，例如用MRI 或者CT。研究已经表明MRI 表现，例如椎间盘退变，与有无腰痛或腰痛的严重性不相关。腰椎椎间盘造影术能够显示椎间盘的病理解剖结构和形态，能确定这个椎间盘是否是慢性腰痛的来源。如果患者表现为严重的腰痛，在MRI 上显示椎间盘退变，在排除其他可能的腰痛起源后，医生仍然不能判断是否这个退变的椎间盘是腰痛的来源。在这种情况下，腰椎椎间盘造影术成为唯一的选择。最近，美国疼痛学会发展和出版了多个管理腰痛的指南，不推荐腰椎椎间盘造影术作为椎间盘源性腰痛的诊断试验，这是基于它的敏感性、特异性和预测价值。但是，随后这些指南受到严厉批评:几乎所有方面都存在缺陷和不合适的评估(包括了一些不合适研究结果，排除了一些科学研究结果)，引用了一些过时的指导方针。这些指南的基本缺陷是没有认识到椎间盘造影术绝对不可用于无症状的志愿者或轻微腰痛患者。目前反对或质疑腰椎椎间盘造影术的作用主要来自于美国斯坦福大学的Carragee 等学者。随着Carragee 等［7-9］发表了一系列有严重缺陷的有关腰椎椎间盘造影术的研究论文，国际学术界开始出现质疑腰椎椎间盘造影术的作用。在目前情况下，质疑腰椎椎间盘造影术的真实性相当于质疑椎间盘是一种单独的疼痛来源，或者相当于挑战症状性IAD 这一概念。如果一个人考虑椎间盘造影术是一无用的诊断试验，那他必须抛弃椎间盘作为一种疼痛来源这一概念或者抛弃椎间盘内各种治疗方法，不管是外科或非外科的。最近系统性综述已经得出结论，椎间盘造影术是诊断椎间盘源性腰痛的有效方法。

3 治 疗

椎间盘源性腰痛的治疗对脊柱外科医师来说是一项严重的挑战。传统的方法包括非手术治疗或者外科融合手术。药理学治疗通常包括止痛药、非类固醇抗炎药物、肌肉松弛剂等，但疗效不是很确定。理疗、锻炼，按摩和腰痛学校似乎有一些效果，但不确定这些疗效是否能够维持。作为治疗选择，瞄准改变椎间盘内力学环境或去除椎间盘内神经分布的椎间盘内治疗，如电热纤维环成形术或射频能治疗最近几年被提倡，但缺乏支持这些治疗的理论基础，几个随机化的临床试验显示没有疗效或者仅对高度选择的患者有部分疗效。

基于目前对椎间盘源性腰痛发生机制的理解，打断炎症信号转导通路和神经传导通路可能是目前治疗腰痛的最理想方法。基于笔者的基础研究发现，结合亚甲蓝亲神经性的报道，笔者进行了一项前瞻性的临床试验［10］，判定亚甲蓝是否可用于治疗椎间盘退变引起的腰痛。24 例患者椎间盘内注射亚甲蓝，这些患者均患有慢性腰痛但没有神经根性症状，并且根据阳性的椎间盘造影结果适合椎体间融合术。在≥12 个月的随访中，患者注射亚甲蓝后症状明显缓解，且没有并发症。笔者进一步的随机双盲临床对照研究发现亚甲蓝注射组患者＞80%腰痛明显减轻，在≥2 年的随访中能够维持这种治疗［11］。笔者的基础研究证实亚甲蓝能够灭活长入退变椎间盘内的神经纤维［12］，抑制NO 的产生［13］。在本期发表的刘春雨医生的论文中，其发现亚甲蓝大量注入大鼠硬膜外，对动物脊髓和神经根没有损害作用，进一步表明亚甲蓝椎间盘内注射是一种非常安全的方法。

最近几十年间，应用腰椎融合手术治疗腰痛的病例数急剧增加。但是，治疗效果并不总是令人满意的，而且并发症发生率也是不容忽视的。随之各种非融合技术应运而生，例如人工髓核置换、人工全椎间盘置换、后路动态稳定系统等，以期替代融合技术，保留手术节段的运动，减少相邻节段退变的发生。本期发表了多篇关于后路动态稳定系统治疗腰椎退变性疾病的研究论文，从这些众多的临床报告看，后路动力稳定系统疗效相似于传统的腰椎融合手术。因为随访时间较短，疗效主要来源于腰椎减压的效果。目前还不能得出后路动力稳定系统优于融合手术的结论。它的长期的安全性和疗效还有待于临床的进一步验证。

最近，应用生物学技术修复或再生退变椎间盘成为研究热点。生物学方法治疗退变椎间盘主要有2 个目的:恢复椎间盘结构和消除疼痛。从目前的动物实验结果来看，生物学方法有望恢复退变椎间盘的结构，但是否能够消除疼痛还不清楚。最近来自于动物研究的结果显示注射生长因子能够减轻退变椎间盘内炎性细胞因子的表达。最近，美国FDA已经批准第一个生长因子注射治疗退变椎间盘的人类临床试验，试验结果值得期待。间充质干细胞可能能够通过减轻炎症而控制腰痛。一项最近的研究表明间充质干细胞能够诱导产生抗炎细胞因子。笔者相信，经过不懈的努力，已经开始发展的生物学技术有朝一日会在椎间盘源性腰痛的治疗方面发挥重要作用。

［1］Crock HV.A reappraisal of intervertebral disc lesions［J］.Med J Aust，1970，1(20):983-989.

［2］Habtemariam A，Virri J，Grönblad M，et al.The role of mast cells in disc herniation inflammation［J］.Spine (Phila Pa 1976)，1999，24(15):1516-1520.

［3］Bogduk N.The innervation of the lumbar spine［J］.Spine (Phila Pa 1976)，1983，8(3):286-293.

［4］Herkowitz HN，Garfin SR，Balderston RA，et al.Rothman-Simeone The Spine［M］.4th ed.Beijing:Science Press，2001:750.

［5］彭宝淦，李端明，庞晓东，等.椎间盘源性腰痛的分型［J］.中华骨科杂志，2009，29(9):801-805.

［6］Freemont AJ，Watkins A，Le Maitre C，et al.Nerve growth factor expression and innervation of the painful intervertebral disc［J］.J Pathol，2002，197(3):286-292.

［7］Carragee EJ，Alamin TF，Carragee JM.Low-pressure positive discography in subjects asymptomatic of significant low back pain illness［J］.Spine (Phila Pa 1976)，2006，31(5):505-509.

［8］Carragee EJ，Alamin TF，Miller JL，et al.Provocative discography in volunteer subjects with mild persistent ljow back pain［J］.Spine J，2002，2(1):25-34.

［9］Carragee EJ，Lincoln T，Parmar VS，et al.A gold standard evaluation of the“discogenic pain”diagnosis as determined by provocative discography［J］.Spine (Phila Pa 1976)，2006，31(18):2115-2123.

［10］Peng B，Zhang Y，Hou S，et al.Intradiscal methylene blue injection for the treatment of chronic discogenic low back pain［J］.Eur Spine J，2007，16(1):33-38.

［11］Peng B，Pang X，Wu Y，et al.A randomized placebo-controlled trial of intradiscal methylene blue injection for the treatment of chronic discogenic low back pain［J］.Pain，2010，149(1):124-129.

［12］庞晓东，徐展，彭宝淦，等.亚甲蓝治疗椎间盘源性下腰痛机制的动物实验研究［J］.中国疼痛医学杂志，2011，17(5):274-279.

［13］康新建，彭宝淦.亚甲蓝对针刺诱导的退变椎间盘内NO 浓度影响的实验研究［J］.中国疼痛医学杂志，2011，17(5):266-269.