IVF-ET双胎妊娠合并卵巢恶性肿瘤1例报告并文献复习

范翠芳 刘 谦

妊娠期卵巢癌的发病率为1/12 000～1/20 000，是妊娠期第二常见的恶性肿瘤。近年来体外受精胚胎移植(invitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)与妇科恶性肿瘤的关系受到人们的关注，本文就1例IVF妊娠合并卵巢恶性肿瘤的临床资料进行分析，并结合文献复习报告如下。

1 病例报告

患者，29岁，结婚前人流2次。于2008年因发现附件包块在外院行腹腔镜手术，术后病理检查报告为卵巢子宫内膜囊肿。婚后2年未孕而就诊我院，末次月经2011年6月27日，于2011年7月26日在我院行2枚鲜胚移植而妊娠，后每天予黄体酮40 mg肌肉注射或口服达芙通行保胎治疗。早孕反应明显，孕4余月自觉胎动，后到我院建卡产检6次，2012年1月13日因孕28周腹痛，考虑先兆早产，而在我院行保胎治疗。2012年3月因产检发现血压升高，考虑妊娠高血压疾病收入院治疗，2012年3月23产检B超提示右侧有一低回声11 cm×10 cm包块，考虑妊娠合并盆腔包块，子宫肌瘤可能性大，未行特殊处理。诊断孕3产 0孕36+1周双头位，双胎妊娠，妊娠高血压疾病，盆腔包块性质待查。于3月24日行剖宫产术分娩一活男婴2500 g，apgar评分9～10分；活女婴体重2300 g，apgar评分9～10分。术中发现右卵巢实性肿瘤约20 cm×15 cm×10 cm大小，术中行快速冰冻病理检查报告卵巢恶性肿瘤，即请妇科肿瘤专家上台探查，右侧卵巢肿瘤如上述，并与侧盆壁粘连，左侧卵巢稍大，腹膜及大网膜布满了粟粒状的转移灶。行双侧附件及大网膜切除。术后查肿瘤标志物：CA125 139.10 U/ml,CA199 61.7 U/ml,CEA 0.66 U/ml,AFP 75.8 ng/ml，NSE 25.40 U/ml，CA724 2.28 U/ml，CYFRA 8.00 ng/ml。术后卵巢肿块送病理检查:右卵巢胚胎性癌，有输卵管系膜见肿瘤转移大网膜及左卵巢、左输卵管转移。术后按恶性肿瘤原则进行后续治疗。

2 讨论

2.1 IVF与卵巢恶性肿瘤

卵巢肿瘤的发生除受遗传、环境、内分泌等因素的直接或间接影响外，对不育和促排卵药物的使用与卵巢肿瘤发生之间的关系受到高度关注[1～3]。2011年10月26日出版的《人类生殖》杂志[4]发表的一项大规模队列研究表明，接受体外受精(IVF)治疗的女性15年后的卵巢恶性肿瘤风险是未接受IVF治疗者的2倍，特别是交界性肿瘤。Leeuwen等对1983～1995年期间接受IVF治疗的9146例女性与6006例患有不育疾病但未行IVF治疗的女性进行卵巢恶性肿瘤风险随访研究，并与普通人群发病率进行比较，校正年龄、产次以及不孕原因等潜在混淆因素后，IVF治疗组交界性卵巢肿瘤风险显著高于低生育对照组(HR，4.23)，所有卵巢恶性肿瘤总体风险也明显高于对照组(HR，2.14)。与对照组相比，IVF治疗组浸润性卵巢癌风险未见显著增加(HR，1.51)，但与普通人群相比，IVF治疗15年后浸润性卵巢癌风险显著增加，标准化发病比(SIR)为3.54。该项研究在一个方面揭示了IVF对于远期罹患肿瘤的影响，因此在IVF咨询时候应有此方面的告知。该病例因子宫内膜异位症引起的不孕行IVF妊娠，为双胎妊娠，无家族高危史，可能说明了IVF与恶性肿瘤存在一定的关联性。目前认为，促排卵药物诱发卵巢肿瘤的机制有以下两方面 ：一方面促性腺激素促进卵巢上皮组织的增殖分化，从而增加恶变的危险性[5]；另一方面周期性的促性腺激素(如FSH、黄体生成素)分泌导致排卵数目及次数的增加，其所伴随的卵巢上皮细胞反复的损伤和修复可能增加肿瘤发生的危险性[6]；总之，促排卵药物可致频繁排卵，但也提供了高促性腺激素的环境，使发生卵巢肿瘤的机会增多。

2.2 误诊原因及经验教训

IVF患者促排卵药物的大量应用可使卵巢上皮持续过度增殖，可能加速原有肿瘤的生长及恶化，因为促排卵治疗使得患者的卵巢体积一般都大于正常[7]。 本病例孕晚期发现盆腔肿块为实质性，结合患者有子宫内膜异位症病史考虑为子宫肌瘤而误诊。由于孕晚期胎儿肢体遮挡等原因不易发现肿瘤，超声提示部分患者还会出现腹水，但我们通常在孕早期都会想到OHSS的存在；在晚期会想到妊娠期合并症而忽视相对少见的卵巢肿瘤。有学者提出症状指数的概念并研究了其早期发现卵巢癌的价值，如盆腔疼痛、腹胀、腹围增加、食欲下降和早饱感等；卵巢癌晚期伴有腹水引起压迫或坠胀症状等。这些临床表现在孕期更是缺乏特异性，容易因与孕期有些相似生理症状而忽略，因此卵巢癌在孕期未得到及时诊断。但临床医师应重视肿瘤标志物检查，目前常用的肿瘤标志物有CA125，CEA,HE4等，肿瘤标志物的检测对恶性肿瘤早期发现有重要的意义。尽管孕期有些肿瘤标志物缺乏特异性，但这种检查在妊娠期简单而无创，对其早期诊断和及时治疗可起到重要指导作用。

2.3 治疗及随访

手术是目前治疗卵巢恶性肿瘤合并妊娠患者的主要方式，其中最重要的是妊娠期间手术时机的选择。Leiserowitz等[8]认为，早孕期发现的卵巢肿瘤最多，但近 70%为功能性囊肿，无需处理。而对于卵巢肿瘤直径超过 6 cm、肿瘤结构复杂 (带有明显的乳头或实性成分、不均质、血运丰富等)、伴有腹水或者特异性肿瘤标志物 (如 CA125、AFP等 )异常升高者，应尽早手术干预以明确肿瘤性质。如果仅担心手术对妊娠的影响而拖延手术时机，就可能错失治疗时机，使肿瘤的期别和预后发生改变。本文1例在剖宫产术中确诊为卵巢癌Ⅲ期，延误诊断。对接受过促超排卵治疗的患者应追踪检查，特别是有高危因素者，如长期接受促超排卵治疗者、供卵尤其是多次供卵者、有持续性卵巢增大或促超排卵后出现卵巢囊肿及有癌症家族史者更应加强监测，以便及时发现并进行治疗。临床医生要详细记录病史及接受促超排卵药物的使用情况及联系方式，以利于日后的跟踪随访和研究。

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