饮酒和消化道肿瘤

王蓓蓓 沙卫红

将近100年前，Lamu发现饮用苦艾酒者食管癌发病率升高。从此，大量的流行病学资料证明酒精是上消化道肿瘤的高危因素。在美国癌症学会（ACS）一项样本量超过750000例的流行病学研究中，Bofetta和Garfinkel发现每天摄入12g酒精，发生食道癌的相关风险（RR）为1.37，而每天摄入72克酒精，则RR上升至5.8。证据显示长期饮酒增加HCC的发生率，并且加速了乙型肝炎和丙型肝炎的发病过程。自从1974年Breslow和Enstrom首次提出饮用啤酒可能导致直肠癌发生率升高以来，不断有新的证据表明长期饮酒可能与结肠腺瘤发生率增加有关。

一、乙醇致癌作用的可能机制

（一）乙醇的直接作用 高浓度的乙醇可以直接损伤上皮细胞。研究发现，长期使用高酒精含量漱口液的人群中，口腔癌发生的机率增加。浓度超过20%的乙醇直接刺激粘膜，影响细胞分裂和再生，最终可能导致DNA合成障碍[3，4]。而且，乙醇作为溶剂可增强致癌物的粘膜渗透性，协助环境致癌物质直接损伤细胞膜。慢性乙醇中毒还可导致腮腺和下颌腺软组织萎缩和脂肪变性，引起腺体功能损伤，分泌减少，延长粘膜与高浓度的活性致癌物质接触的时间[5]。过量饮酒还可以减弱食管运动，增加胃食管返流，导致食管炎和Barrett食管，这些都是食管癌的癌前病变[6～8]。

乙醇在胃内可通过刺激胃粘膜，激活胃黏膜肥大细胞释放组胺和血小板激活因子增加胃黏膜通透性[9]，促进其他致癌物吸收或引起胃黏膜损伤诱发溃疡最终导致胃癌[10]。

（二）乙醇的系统性作用 体内乙醇主要在肝脏代谢，先经乙醇脱氢酶 (alcohol dehydrogenase，ADH)氧化为乙醛（acetaldehyde，AA），再经乙醛脱氢酶(aldehyde dehydmgenase，ALDH)氧化为乙酸，其后进入三羧酸循环。在唾液和结肠中，乙醇也可以被正常菌群分解成乙醛。乙醛作为乙醇的首个代谢产物，一方面可导致人类淋巴细胞次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖基转移酶位点点突变，诱导姐妹染色单体互换和总染色体畸变，同时诱导上皮炎症和化生，延迟细胞周期进展，促进凋亡，导致与过度增生相关的细胞损伤；另一方面乙醛可通过直接抑制O6-甲基鸟苷转移酶干扰DNA的修复机制，O6-甲基鸟苷转移酶是一种修复烷基化物引起的加成物的酶，乙醛和DNA结合形成稳定的加合物，触发复制错误和/或致癌基因或抑癌基因突变，这种稳定的DNA加合物已经在长期摄入乙醇的啮齿动物的不同组织中和乙醇中毒者的白细胞中发现[11，12]。而且，这种乙醛加合物还呈现出抗原性，触发细胞毒性免疫反应。2009年，国际癌症研究中心(IARC)和WHO将乙醛列为1类致癌物质[13]。

来自遗传连锁研究的结果显示，酒精代谢酶基因编码多态性和突变导致乙醛蓄积，增加了癌症发生的风险。ADH1B（ADH1B）和 ADH 1C(ADH1C)基因多态性都可能影响乙醛水平。ADH1B*2等位基因编码的酶活性是40倍于ADH1B*1编码的酶，ADH1C*1转录产物是ADH1C*2产物活性的2倍。ADH1B*2等位基因在亚洲人中高，在高加索人中低，因其产生大量的乙醛，表现出毒性副作用，从而阻止个体乙醇中毒。在高加索人中研究ADH1C多态性和UADT肿瘤的关系呈现出矛盾的结果。一些研究肯定了拥有ADH1C*1等位基因的人群口咽癌和喉癌发生增多[14，15]，其他病例对照研究并不能证明这一相关性，研究结果的差异可能归因于不同的实验设计，例如，极低的酒精摄入、种族混合和地理的差异等。一项研究比较饮酒伴上消化道肿瘤与饮酒不伴肿瘤患者ADH1C基因多态性发生频率，发现肿瘤发生风险与ADH1C*1等位基因发生频率相匹配。这些与拥有ADH1C*1纯合子的个体唾液乙醛水平上升有关[16]。唾液中乙醛水平增加与失活ALDH基因个体相似，可能因为乙醛与黏膜直接接触产生局部毒性作用，伴有醛脱氢酶失活，导致患癌风险增加[17]。饲以乙醛的大鼠呈现上消化道黏膜过度增生[18]，与慢性饮酒的形态学改变十分相似[5，19]。但这些变化仅在唾液腺功能完好时才能观察到，唾液腺被切除后，增生现象就消失了。60%乙醛代谢与ALDH2有关。ALDH2正常等位基因是谷氨酸纯合型（ALDH21），但由于其发生点突变后产生变异基因型赖氨酸纯合型（ALDH22），使乙醛脱氢酶失去活性，导致饮酒后乙醛在血液中蓄积。ALDH2等位基因突变在东亚人群中多见[20]。流行病学研究肯定了在ALDH2缺乏的饮酒者中发生上消化道肿瘤，特别是食管鳞癌的风险，远远高于正常人群[21，22]。亚洲型的ALDH2A基因突变在欧洲人群中并不存在，一些其他类型的ALDH2突变可能与高加索人乙醇相关肿瘤发生有关[23]。

乙醛也能够被胃肠道细菌产生。胃酸缺乏的萎缩性胃炎是胃癌的癌前病变。微生物作用下产生的内源性乙醇和乙醛可能是萎缩性胃炎恶变的一个原因。由于胃酸的作用，正常的胃内是没有细菌的，但是在胃内PH达到4.0时，微生物可能存活，PH达到5.0时，微生物可以繁殖。胃内微生物的生长可以分解葡萄糖产生微量内源性乙醇和乙醛。萎缩性胃炎患者饮酒后1小时内胃内乙醛水平比正常人群升高6.5倍[24]。

腺窝细胞的改变支持结直肠癌的发展。乙醇相关的结肠粘膜过度增生与年龄增长相关，慢性饮酒可能增加了患结直肠癌风险。与此相反，关于细胞角蛋白模式的细胞分化并不会被慢性饮酒和致癌物质和/或凋亡作用中的调节因子所影响。尽管粪细菌产生的AA产物在结肠中明显占优势，近期的研究发现有ADH1C*1等位基因纯合子的个体也出现结直肠癌风险的增加，可能归因于乙醛水平提高。

（三）细胞色素P4502E1的诱导作用 即使是少量的乙醇摄入，都会导致啮齿动物和人类肝脏和其他组织，包括消化道粘膜的细胞色素CYP2E1酶发生诱导作用。CYP2E1酶不仅参与乙醇代谢生成乙醛，还参与各种外源性物质的代谢，包括活化前致癌物质生成致癌物（亚硝胺、黄曲霉毒素、氯乙烯、多环羟和联氨）[6]。大鼠饮酒后其食管中来源于烟草的亚硝基吡咯烷微粒体活化，加强了致癌作用。乙醇可能是CYP2E1被诱导，并且活化AOM的一个重要条件。在酒精相关的结直肠癌致癌作用中，可能通过CYP2E1的诱导作用导致饮食中亚硝胺和排泄物中多环羟活化增多。乙醇和前致癌物代谢间的相互作用是复杂的，可能取决于前致癌物代谢过程中CYP2E1诱导的程度、前致癌物的化学结构、体内酒精存在与否等[6]。

另外，CYP2E1的诱导可导致ROS生成。ROS生成可能和上消化道肿瘤发生有关。慢性饮酒增加了甲基苄基亚硝胺诱导的食管致癌作用与ROS增多有关，当给予维生素E可抑制这一作用。在动物实验中观察到，慢性饮酒可促进结直肠过度增生，持续给予维生素E则可抑制这种增生。

（四）营养因素 在过量饮酒者中，原发性和继发性营养不良损害了机体的整体营养状况。维生素和微量元素的缺乏可能和乙醇相关的致癌作用有关[6]。乙醇代谢中氧化应激增加了对谷胱甘肽和α-生育酚以及甲基的需求，饮食中甲基摄入不足可能导致肝癌的发生。叶酸缺乏在慢性饮酒人群中常见，可能和摄入减少和乙醛破坏有关，这种叶酸缺乏可以抑制转甲基作用，在致癌作用的基因调节中有着重要的意义。在动物实验中观察到，长期给予乙醇后大鼠结肠中叶酸含量下降。在饮酒大于20 g/日的个体中，合并低叶酸和蛋氨酸摄入不足者，远端结直肠癌的风险增加超过7倍。铁缺乏也被认为是上消化道肿瘤发生的可能机制。

在另一方面，水果、蔬菜及微量元素的规律摄入可能减少暴露于致癌因子下的风险。锌和硒的缺乏也可能产生致癌作用。由于乙醇导致的ROL代谢改变可能在乙醇相关致癌作用中尤为重要。乙醇和类视黄醇有着共同的通路：ADH、ALDH和CYP2E1。RA减少引起RA受体功能性下调，AP1基因表达，导致c-jun和c-fos增加和肝细胞增生，补充RA可逆转这一改变。研究发现长期饮酒者肝外组织如胃肠道粘膜ROL浓度增加。视黄基动员增加和肠道ROL氧化抑制的作用可能是潜在的机制。这些可能是乙醇作用下在ROL代谢成RA的ADH结合位点竞争抑制的结果，特别是在结肠，结肠粘膜的ROL累及伴随RA减少。ROL到RA的氧化可能是RA生成过程中的限速步骤，在食管粘膜中发现AA抑制RA生成。此外，结肠粘膜中RA降解的提高也可能通过CYP2E1诱导发生。值得注意的是，人类结直肠粘膜中不表达的IV类 ADH，但在长期饮酒者的结直肠息肉中却发现IV类表达。它的表达可能是在RA缺乏下促进RA生成抑制粘膜增生。因此，慢性乙醇摄入引起的粘膜过度增生可能不仅是乙醛直接的毒性作用，还可能和乙醛所致的RA缺乏有关。流行病学研究显示补充胡萝卜素在同时吸烟和饮酒的人群中不能减少肺癌的发生，可能是由于乙醇的作用。其他潜在的影响还包括低RA水平和CYP2E1诱导下RA的毒性代谢物作用。

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