高同型半胱氨酸血症与心血管疾病关系及治疗研究进展

陈学英 郑淑云

(天津蓟县人民医院内三科，天津 蓟县 301900)

高同型半胱氨酸血症与心血管疾病关系及治疗研究进展

陈学英 郑淑云1

(天津蓟县人民医院内三科，天津 蓟县 301900)

高同型半胱氨酸血症;心血管疾病;心血管药物(中药);综述

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是体内3种含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循环和半胱氨酸代谢的重要中间产物。正常空腹状态下，Hcy血浆浓度为5～15 μmol/L(通常指总Hcy浓度)，遗传或获得性因素使得Hcy浓度持续高于正常值，即称为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HH-cy)。近年来大量研究证实，Hcy水平升高与心脑血管疾病、外周血管疾病、神经系统退行性疾病、糖尿病、妊娠高血压综合征、肝硬化及慢性肾病等疾病高度相关。兹将HHcy与心血管疾病关系及治疗概况综述如下。

1 影响血浆Hcy浓度的因素

Hcy合成和代谢途径及其相关的酶系统、叶酸、维生素B6和维生素B12的缺乏、亚甲基四氧叶酸还原酶(MTHFR)、蛋氨酸合成酶(methionine synthase，MS)、胱硫醚 －β－合成酶(cystathionineβ－synthase，CBS)的缺陷均可引起HHcy。另外，年龄、性别、种族及某些疾病和药物，如肾衰竭、甲状腺功能减退、严重贫血、严重硬皮病、恶性肿瘤等疾病以及应用甲氨蝶呤、一氧化氮、抗癫痫药、利尿剂、烟酸等药物可致血浆Hcy水平升高。目前认为，在HHcy形成机制中，有2个重要因素:一是营养因素，即代谢辅助因子维生素B6、维生素B12和(或)叶酸缺乏。Remacha等［1］研究显示，B族维生素不足的现象在HHcy和血栓栓塞患者中普遍存在，这些患者体内维生素吸收障碍可能是导致HHcy的原因，治疗应肠外补充维生素为主。某些不健康的饮食习惯也会引起血浆Hcy浓度升高，如大量饮酒可导致起维生素的肠吸收功能障碍，肝脏摄入减少，加之随尿液排出量增加，导致维生素B12、叶酸和磷酸吡哆醛缺乏，最终引起HHcy。另一个是遗传因素，如 MTHFR、CBS的基因突变，使酶活性降低等，均可导致Hcy在体内蓄积而发生HHcy。也有报道指出，MTHFRC677T和MTHFD1G1958A基因型的癫痫患者在应用抗癫痫药治疗期间，更易导致血浆Hcy水平升高［2］。

2 HHcy与心血管疾病关系

有研究显示，Hcy轻到中度升高与冠状动脉疾病、心肌梗死、脑血管疾病及颈动脉内膜厚度等有关，同时还与外周动脉疾病及静脉栓塞等血管疾病相关，被认为是心血管疾病的独立危险因素之一。任应鹏等［3］研究发现，Hcy、超敏C－反应蛋白(hs－CRP)是独立于血总胆固醇以外的心脑血管疾病危险因子，对心脑血管事件的发生及预后有预报作用。这3个危险因子对卒中、冠心病的预报和预后作用中，hs－CRP优于Hcy，Hcy优于血总胆固醇。冠心病急性心肌梗死患者中Hcy、hs－CRP异常检出率均高于心绞痛患者，说明随着冠心病严重程度的增加，Hcy、hs－CRP异常检出率也随之升高，因此Hcy、hs－CRP对冠心病有较好的预报作用。李金梁等［4］研究发现，急性心肌梗死患者血浆Hcy水平显著高于正常患者(P＜0.05)，对急性心肌梗死患者进行血清Hcy检测对了解病情、观察疗效具有重要的临床价值。杨兆颖等［5］对急性心肌梗死患者血浆Hcy水平与可溶性白细胞分化抗原40配体(sCD40L)水平进行相关性分析，血清Hcy水平与sCD40L水平呈明显正相关(P＜0.01)，推测Hcy及sCD40L

均有望成为检测急性心肌梗死斑块稳定与否的敏感血液学指标，对病情的判断有一定意义。张婕等［6］研究发现，随着心力衰竭病情的加重，血清Hcy水平也随之升高，表明血清Hcy水平的变化与心力衰竭的进展关系密切，对其测定可能对于疾病的预后评估有一定意义。丁俊华等［7］研究发现，扩张型心肌病慢性心力衰竭患者血清Hcy水平明显升高，随着心力衰竭的加重，Hcy水平逐渐增高，HHcy检出率高，Hcy水平与B型利钠肽、左室舒张末期内径呈正相关，与左室射血分数呈负相关，是影响扩张型心肌病心脏结构和功能的危险因素。

3 药物治疗

HHcy与许多疾病密切相关，在一定程度上降低血浆Hcy水平可缓解HHcy导致的组织器官病变损伤，从而为相关疾病的防治提供新策略。目前，西药是治疗HHcy的主要药物，如叶酸、维生素B6、维生素B12及甜菜碱等，但西药降低Hcy对于防治缺血性心血管疾病的近期疗效和远期效果尚未确定。

3.1 西药治疗

3.1.1 B族维生素 Hcy可在蛋氨酸合成酶和亚甲基四氢叶酸还原酶的催化下转化为蛋氨酸和四氢叶酸，这个再甲基化过程需要叶酸及维生素B6、B12的参与。B族维生素相关治疗策略已经被临床广泛应用。单独使用维生素B6、B12降低Hcy的作用并不明显，只有联合应用叶酸时才能显著降低血浆Hcy水平。B族维生素治疗HHcy存在2个问题:仅对不良饮食习惯引起的维生素缺乏患者有效，对遗传性因素如酶缺陷所致的HHcy效果不理想，而且长期服用维生素可导致神经变性等严重后果;低剂量维生素本身具有血管内皮保护功能，与血浆 Hcy水平无关［8］。

3.1.2 叶酸 叶酸被认为是目前治疗HHcy导致的血管疾病的潜在药物之一，能有效降低血浆 Hcy浓度。Samman等［9］对32名男性心血管疾病患者予水果和蔬菜饮食15周。结果显示，叶酸浓度由(24.5±10.0) μmol/L上升至(44.9±16.9)μmol/L，而血浆Hcy浓度则由(8.5±1.5) μmol/L降至(7.6±1.5)μmol/L，两者饮食前后比较差异有统计学意义(P＜0.05)，且2者水平呈负相关。罗海潘［10］在常规治疗基础上加用叶酸、维生素B6片及维生素B12片治疗冠心病伴HHcy 40例。并与常规治疗38例对照观察。结果:治疗组治疗后Hcy水平明显下降(P＜0.05)，且低于对照组治疗后(P＜0.05);治疗组总有效率90.0%，对照组总有效率55.3%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。说明叶酸、维生素B6及维生素B12在降低Hcy的同时，对冠心病也有疗效。

3.1.3 甜菜碱 甜菜碱是作为甲基供体参与 Hcy的再甲基化途径。Steenge等［8］研究认为，空腹 HHcy和蛋氨酸负荷 Hcy升高，都是诱发心血管病的危险因子，甜菜碱在降低空腹血浆Hcy浓度方面不如叶酸，但在减轻蛋氨酸负荷方面明显优于叶酸。

3.2 中成药治疗 目前，随着对HH-cy的认识及相关疾病的深入研究，中成药对HHcy良好的防治作用逐步被关注。

3.2.1 麝香保心丸 张素燕等［11］应用麝香保心丸治疗老年冠心病合并高血压，观察临床疗效及对血清一氧化氮(NO)、C反应蛋白(CRP)及Hcy水平的影响。结果显示，患者心绞痛发作次数明显减少，每次持续时间缩短，同时对高血压患者的血压峰值也有降低作用，还降低血浆Hcy、CRP，升高NO水平。说明麝香保心丸对老年冠心病合并高血压患者血管内皮细胞有保护作用。

3.2.2 山楂消脂胶囊 赵华云等［12］观察山楂消脂胶囊(主要成分为山楂、大黄，每粒含生药0.35 g，广东省佛山市中医院院内制剂，粤药准字Z13140078)对非急性期冠心病痰瘀证患者Hcy、hs－CRP的影响，以探讨其对动脉粥样硬化斑块稳定性的影响。方法:将符合诊断标准的100例患者随机分为2组，对照组50例予基础治疗，治疗组50例在基础治疗上加山楂消脂胶囊。结果显示，治疗组急性心血管事件(MACE)发生率10.0%，对照组14.0%，2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但治疗组急性心血管事件(MACE)发生率较对照组有降低趋势;2组治疗后hs－CRP、Hcy及血瘀证积分、痰浊证积分均明显下降(P＜0.05)，且治疗组下降更明显(P＜0.01)。说明山楂消脂胶囊可通过改善冠心病患者的痰浊血瘀状态及抗炎症反应，降低Hcy水平，稳定冠状动脉粥样硬化斑块，减少非急性期冠心病痰瘀证患者MACE的发生。

3.2.3 通心贴 殷建明等［13］将80例肾阳亏虚兼痰瘀内阻证冠心病心绞痛患者随机分为2组。治疗组41例予膻中、心俞二穴交替贴敷通心贴(由细辛20 g，制附子15 g，肉桂15 g，川芎20 g，补骨脂15 g，冰片0.05 g等中药醇提取物和水煎浓缩干燥物及部分药物的细粉，加上基质促渗剂制成)。对照组39例采用麝香保心丸口服治疗。结果显示，2组治疗后血清巨噬细胞集落刺激因子(M－CSF)、Hcy、血小板膜α颗粒膜蛋白－140(GMP－140)水平均明显降低(P＜0.01)，但组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。说明通心贴具有抑制冠状动脉炎症反应、抑制血小板活化及降低Hcy水平的作用，这可能是其治疗肾阳亏虚兼痰瘀内阻证冠心病心绞痛的机制之一。

3.2.4 通心络胶囊 近年来大量研究报道显示，通心络胶囊具有保护血管内皮功能的作用，临床上常用于冠心病、心绞痛等疾病的治疗。方穗雄［14］将100例冠心病患者随机分为2组。治疗组50例予通心络胶囊，对照组50例予叶酸、维生素B6及B12。另选体检正常者20例为正常对照组。测定各组血清非对称二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginine，ADMA)、Hcy水平，统计硝酸酯类药停减率，并进行动态心电图和临床疗效观察。结果显示，治疗3个月后，2组Hcy水平较治疗前均降低(P＜0.05)ADMA无显著变化(P＞0.05);治疗组硝酸酯类药停减率高于对照组(P＜0.05)，心电图ST－T改善情况及总有效率均优于对照组(P＜0.05)。Liang等［15］研究显示，通心络胶囊可上调内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)表达，激活磷脂酰肌醇－3激酶/蛋白激酶B/缺氧诱导因子(PI－3K/Akt/HIF)依赖的信号途径而增加NO释放，从而改善血管内皮功能，减轻HHcy对血管内皮的损伤。说明通心络胶囊可能用于防治HHcy引起的心血管疾病的内皮损伤，能够改善冠心病患者HHcy，并能明显改善HHcy对血液流变学的影响。

3.2.5 脑心通胶囊 陈丰［16］将82例瘀血痹阻型不稳定性心绞痛患者随机分为2组。治疗组41例采用脑心通胶囊治疗，对照组41例采用西药治疗。评估2组治疗前后血瘀积分、Hcy水平及血液流变学指标变化情况。结果显示，治疗组治疗后血瘀积分较对照组治疗后明显下降(P＜0.05)，Hcy降低(P＜0.05)，血液黏稠度改善(P＜0.05)。说明脑心通胶囊能治疗瘀血痹阻型不稳定性心绞痛，可以在减少血瘀程度、降低Hcy及血液黏稠度，改善血液流变性等方面有进一步获益。

3.2.6 芪参胶囊 韩凌等［17］将118例不稳定性心绞痛患者随机分为2组，对照组58例予常规治疗，治疗组60例在常规治疗基础上加用芪参胶囊(河南新谊药业股份有限公司，国药准字Z20044445)。观察2组患者临床症状、治疗前后血脂、CRP及Hcy水平变化。结果显示，治疗组总有效率(91.67%)明显优于对照组(77.58% P＜0.01)，2组治疗后甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、CRP、Hcy水平差异有统计学意义(P＜0.01)，治疗组低于对照组。芪参胶囊减低Hcy水平的机制可能为清除氧自由基，抑制脂质过氧化，抑制血小板聚集，防止动脉粥样硬化的形成和发展。

4 问题与展望

目前，对于Hcy的研究资料多数是动物实验，人体Hcy生物学效应机制尚未完全阐明，尚需人体的、流行病学的和临床试验进一步研究。叶酸、维生素B6、维生素B12、甜菜碱是治疗HHcy常用药物，目前研究结果的可信度、药物剂量、治疗后的远期效果及停药后有无反复等，尚待进一步观察和研究。中药治疗方法逐渐被应用，但很多研究是基于小样本的临床研究，尚缺乏大规模、多中心、双盲对照的临床研究来证实，对于HHcy更有效的治疗及其机制仍需要深入的实验室研究成果提供支持。传统中药的联合治疗和个性化治疗及新药的积极开发将成为重点，针对HHcy的多重发病环节进行多靶点的干预研究也将会广泛深入开展，最终提高对HHcy引起疾病的防治水平。

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R286.2;R540.531;R－5

A

1002－2619(2012)08－1257－03

1 天津市河西区柳林医院内科，天津 河西300222

陈学英(1972—)，女，主治医师。主要从事心血管内科临床工作。

2012－03－13)