脑室周围白质软化的研究进展

夏涛

（天津市第五中心医院，天津 300450）

脑室周围白质软化的研究进展

夏涛

（天津市第五中心医院，天津 300450）

白质软化（Periventricular Leukomalacia，PVL）是脑损伤最主要的形式，也是引起早产儿脑瘫和认知功能障碍的主要原因。大量低出生体重儿的存活，导致神经系统异常的发病率逐渐增加。以MRI为主的影像学技术比头颅B超提供了更灵敏的诊断学技术，很多文献证实除了脑室周围白质，还有灰质及纤维束受累。PVL的神经病理学损害是小胶质细胞的活化、聚集和脑室周围成髓少突神经胶质的弥漫性缺失。谷氨酸、氧自由基和炎症细胞因子非常容易导致成髓少突神经胶质的死亡。PVL的动物模型研究提示作用于那些中毒分子的药物可以减小PVL的严重程度。

白质软化；脑损伤；研究进展

发育中脑的局部缺血和炎症损伤可以导致神经系统损伤。围产期脑损伤的模型非常可靠。在足月儿，这种损伤主要影响大脑皮层、分水岭的神经元。在早产儿，未成熟的大脑白质少突神经胶质和大脑皮层的神经元特别脆弱，易导致PVL[1]。早产儿大脑损伤的程度是非常严重的。由于重症监护技术的不断提高，在美国，一年中，近50 000例出生体重低于1 500 g的新生儿中，90%都能存活。5%～10%的存活者存在严重缺陷，剩余人群中的25%～50%分别表现为感觉、认知和行为的不足。在神经系统疾病中，PVL是早产儿脑损伤的重要类型之一，其发生的部位与程度直接关系到患儿的预后，最常见的神经系统后遗症是脑性瘫痪[2]，其严重程度取决于脑白质病变的程度、部位以及所累及的神经纤维。

1 PVL的影像学表现

影像学是白质病变的唯一确诊依据，而且在早产儿脑白质病变的早期诊断、治疗效果评价和后期随访中有着重要意义。影像学技术的进步，对早产儿脑白质损伤的研究有着重要的推动作用。在新生儿重症监护室，头颅超声是诊断PVL最主要的手段，它以其便捷、可床旁检查、动态检测、相对廉价的优势，更适合于我国国情。因此，普及推广颅脑超声作为新生儿脑白质病变早期诊断的首选检查更具有实际意义。B超通过定性、定量判断PVL的程度。有研究显示，当病变脑白质区域回声的灰度值＞130时，3～4周发展为PVL的可能性极大，后期出现神经系统异常几率增加[3]。在白质损伤的早期，由于水肿，超声主要表现为回声增强，包括一过性回声增强和持续性回声增强，伴有或不伴有囊性改变。然而，刚出生或在子宫内，超声很难显示出胎儿的囊性结构，只能到生后1周才能看出。生后1周和1个月的超声能显示出胎儿正常的组织和PVL。周丛乐等[4]研究发现，通常3～4个月后较小的软化灶逐渐变小并消失，因此超声诊断脑室旁白质软化的最佳时间是脑损伤后3～4周。由于超声具有廉价、便捷、动态观察的优点，国内将其列为诊断脑室白质软化的首选。特别是近年，超声将MRI的后期计算机处理技术加以应用，为超声显像提供更宽的动态范围和更清晰的对比分辨率，也大大减少了噪声对图像清晰度的影响[5]，对于白质病变的显示更加清晰，更易早期发现微小的病变灶。超声显示，在那些只有脑室周围白质回声增强，没有囊性改变的早产儿中，大部分都有认知功能障碍，不到5%的患儿发展为脑瘫。超声下伴有囊性损害的患儿，脑瘫的发生率非常高，有时合并复杂部分性癫痫。

MRI不适合病情不稳定的早产儿，但比超声能够更早显示出PVL，特别是可以反复研究，弥散加权成像(Diffusion weighted imaging，DWI)可以清晰显示损伤后不同时期的脑白质异常，因此可以早期发现脑白质病变，加上表观弥散系数(Apparent diffusion coefficient，ADC)测定可以定量描述早期白质病变的程度，同时利用脑容积的测定评价脑发育情况，为早期诊断和预后评估起到重要作用[6]。de Vries等[7]对15例35周以上的动脉缺血性卒中的新生儿进行普通MRI和DWI成像，在T2像上，其中7例发现了内囊部下行白质的高信号，只有1例在脑底部发现了下行白质的高信号，而在DWI显像上，8例发现了内囊部下行白质的信号增强，5例发现了脑底部下行白质的信号增强，其中3例ADC值与健侧相比有增加，他认为DWI比常规MRI更能早期而且定量描述皮质脊髓束的损伤，在脑底部更为明显。Zhang等[8]还将DWI应用于白质发育的评价中，他对30例正常小儿(1个月～17岁，男16例，女14例)的研究发现，随年龄增加，脑室旁白质的水弥散度是降低的，并发现ADC值与年龄呈负相关(P＜0.005)。

在一些患儿中，PVL是灰质和白质共同的疾病。早产儿，特别是32周以下的早产儿非常脆弱，容易发生生发基质出血，导致PVL。生发基质出血对预后没有影响，如果血液流入侧脑室，脑脊液流动机制受损，可发生脑积水。脑积水如果很严重，能使皮质脊髓束变形，加剧痉挛性双瘫。

2 PVL的发病机理

章乐等[9]的研究显示胎膜早破、胎龄、低出生体质量、重度窒息、感染、机械通气、低碳酸血症、脑室内出血和酸中毒是中国人群早产儿脑室周围白质软化发病的主要危险因素。一些研究表明脑室旁白质软化与早产密切相关，与绒毛膜炎关系不大。然而有动物实验证实，宫内感染可引起脑白质损伤，Manjeet等[10]通过对孕兔的子宫角接种大肠杆菌建立宫内感染的动物模型，成功诱导出早产幼兔脑室周围白质细胞的程序化死亡。Nelson[11]报道绒毛膜羊膜炎者的早产儿和足月产儿脑瘫的危险分别增加2～5倍。Elovitz等[12]通过对孕鼠进行细菌脂多糖(LPS)子宫内注射，可成功建立宫内感染/炎性反应性脑白质损伤模型，其新生鼠的脑白质内胶质细胞增生，少突胶质细胞(Oligodendrocyt，OL)则大量丢失减少；同时宫内注射LPS的感染/炎性反应模型能激活胎鼠和新生鼠脑内的Th1/Th2免疫反应，使Th1细胞因子(如IL-1β、IL-4、IL-6、IFN-γ和TNF-α)升高，Th2细胞因子(如IL-2和IL-10)减少。提示：母体宫内感染后引起体内细胞因子的释放与胶质细胞的激活，可能是宫内感染后早产儿发生PVL的主要机制。

出生后低碳酸血症和低血压能增加早产儿脑室旁白质软化的发生率。心脏外科手术时间长与足月儿PVL高发率有密切关系[13-14]。此外，报道脑室内出血的发生与PVL密切相关[15]。持续的红外分光镜记录显示当早产儿患脓毒症或其他疾病时，血压下降能够导致脑灌注自身调节衰竭的频繁发生，从而增加脑组织易损性，导致前脑缺血[16]。

妊娠末期3个月，脑室周围白质对脑灌注减少的易损性，与脑室周围血供相对稀疏有关[17]。PVL的发生主要是由于此期的少突胶质细胞前体细胞的选择性损伤所致。妊娠末3个月，脑室周围小胶质细胞数量很多，易导致PVL[18-19]。这些活性小胶质细胞的毒性产物导致前成髓细胞的死亡。在PVL急性相后，脑室周围OL生发基质重建失败，是很难解释的。

妊娠末期3个月，位于发育中的到凋亡的大脑皮层细胞之下的陪衬神经元，有一个基本的作用，就是构成成熟的丘脑皮层连接中需要的轴突靶向作用。这些神经元，如前成髓细胞，缺血后易受损伤，加速PVL中陪衬神经元的丢失，导致以后运动、视力及认知功能缺陷[20]。

3 PVL的预防：当前的临床实践

血液毒剂对于减轻PVL的严重性很有价值；防止PCO2下降至35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下能够降低脑瘫的风险。在一个大样本研究中，低出生体重儿伴呼吸衰竭，吸入低浓度的NO可以降低PVL的发生率，可能由于其能够改善氧合[21]。分娩前应用硫酸镁不能减少脑瘫的发生率[22]。窒息的足月新生儿，头部或整个身体的亚低温能够避免神经后遗症的发生，但在早产儿无明确的评估[23]。

4 PVL的实验模型

对于未成熟实验动物，有两种实验方法制造前脑脑室旁白质病变模型：诱导中枢神经系统缺氧缺血，结扎一侧颈总动脉，减少氧气吸入；通过细菌脂多糖激活先天免疫系统。两种方法都能激活弥散的小胶质细胞，大量产生炎性细胞因子和氧自由基，使脑室周围前成髓少突胶质细胞衰竭。

对于人类，怀孕3个月前脑的少突胶质细胞发育成熟，髓鞘开始形成，鼠的少突胶质细胞发育成熟，开始髓鞘形成则在生后。大多数新生白鼠和鼠端脑的少突胶质细胞系是前成髓细胞少突神经胶质。像人类前成髓细胞少突胶质细胞一样，这些细胞有髓鞘的丝分裂周期，有复杂的分裂程序，有合成糖脂等特征，但不能翻译髓鞘结构蛋白，如蛋白脂和鞘磷脂碱蛋白。与少突胶质细胞前体或发育成熟的少突神经胶质相比，前成髓细胞少突胶质细胞对于谷氨酸诱导的钙负荷和兴奋性中毒死亡更敏感。这是他们提高谷氨酸受体的结果[24]。在人类和新生鼠和白鼠的端脑，少突胶质细胞前体一直持续到妊娠期末3个月。这些自动的、积极的有丝分裂细胞，尽管其对谷氨酸毒性的易感性低于前成髓细胞少突神经胶质，但是对有活性的小神经胶质细胞产生的促炎性反应细胞活素特别敏感[25]。

和人类PVL一样，实验性PVL应涉及到神经元和神经胶质。在新生的啮齿类动物中，过早凋亡的神经元出现局部缺血损伤[26]。此外，常规MRI检查提示在这些动物身上，显示只有双侧脑室周围的损害，加强MRI提示颈动脉闭塞时，小的皮层损害亦可出现在同侧。这些皮层的损害，从组织学上分析，是神经元的衰竭[27]。

5 PVL啮齿类动物实验模型的药物干预

前成髓细胞少突胶质细胞谷氨酸受体的药理学操作对于PVL的治疗是前景可观的。单侧颈总动脉结扎导致低氧的新生鼠，全身应用托吡酯，可降低脑室周围前成髓细胞少突神经胶质衰竭的严重性。这些药物抑制谷氨酸介导的Ca2+超负荷和线粒体异常功能。少突胶质细胞谱系培养的体外实验显示的谷氨酸特异性抑制剂的抗毒性反应和谷氨酸受体活化剂；然而，这些药物在体内治疗PVL的作用尚未被评估。最近的研究发现，这些少突胶质细胞系在体内，尽管不是在体外，表达较高的钙渗透性[28]，对于成人，白质缺血导致谷氨酸介导的钙在髓鞘的蓄积，髓鞘的破坏证明谷氨酸阻滞剂应该在PVL治疗中被评估[29]。

第二个治疗PVL的可能的方法是预防自由基和炎症介质杀伤前成髓细胞少突神经胶质。由于谷氨酸、自由基、炎性细胞因子在PVL的病理生理中均产生作用，减少小神经胶质细胞的激活，阻止毒性分子的产生，在预防或治疗PVL中会起到作用。二甲胺四环素是第二代四环素衍生物，能通过血脑屏障，是临床抗菌素和消炎药。二甲胺四环素能抑制小神经胶质细胞激活，在许多种神经病学疾病模型中，包括实验性PVL中被证明有神经保护作用[30]。然而，两组观察研究认为在早产儿PVL给药前应谨慎。第一，二甲胺四环素在脱髓鞘模型系统中抑制少突胶质细胞的再生。第二，在大样本的脊肌萎缩症的实验中，实验组患者衰弱的速度较服用安慰剂组患者明显增快[31]。

抑制小神经胶质细胞的激活，抑制其对少突胶质细胞系产生有害作用，相比之下，我们更期望获得一种治疗药物，能够对前成髓细胞少突胶质细胞和未成熟的神经元发挥营养作用，提高他们对抗氧化剂、兴奋性毒素和炎性介质引起的损伤。一个候选的药物是促红细胞生成素，它能够对抗自由基、兴奋性毒素和炎性介质等对少突胶质细胞和神经元产生的毒性作用，对于脂多糖或缺血诱导的PVL模型均有效[32]。

6 从PVL动物模型到早产儿的治疗

与大量动物，如新生羊和猪的PVL治疗调查相比，啮齿类动物PVL的治疗更简单，更低廉。大多数的PVL模型，对疾病的过程都能够提供很重要的特征库，以便于将来更好的研究。为了研究新的治疗药物如谷氨酸受体拮抗剂、小神经胶质细胞抑制剂、少突胶质细胞营养蛋白，制造临床PVL模型，理想的动物选择就要有足够的脑白质容积，能够研究PVL急性期局灶性和弥漫性病变、机化和慢性期进展，因为不同时期发病机制不同。此外，对于人类新生儿，大脑脉管系统解剖和功能上的成熟应成比例。幸存动物的功能研究应使其运动功能、知觉缺陷定量化，使其适合模型。只有当这些特征的优势表现出来，我们才能确定所获得的模型结果能否用于人类早产儿PVL患儿。脑细胞保护剂神经节苷脂是一种脑细胞营养物质，该制剂也是目前已知的唯一可以透过血-脑脊液屏障的一种神经苷脂，可进入中枢神经系统，并整合到神经细胞膜发挥作用。黎惟广等[33]的研究显示应用神经节苷脂可降低PVL的发生率，改善预后。

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R742.8

A

1003—6350（2012）19—123—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.19.052

2012-03-28)

夏 涛（1960—），男，山东省曹县人，副主任医师。