炎症活动的生物标志物巨噬细胞游走抑制因子的研究进展

吴 锐 综述，赵凤达 审校

（南昌大学第一附属医院风湿免疫科 330006）

炎症活动的生物标志物巨噬细胞游走抑制因子的研究进展

吴 锐 综述，赵凤达 审校

（南昌大学第一附属医院风湿免疫科 330006）

巨噬细胞游走抑制因子；炎症；标志物

1966年有研究发现了一种水溶性的蛋白分子，因其由活化T细胞分泌，可抑制离体巨噬细胞的迁移而命名巨噬细胞游走抑制因子（MIF）［1－2］。研究发现，在结核菌素引起的迟发超敏反应中，MIF可以促使巨噬细胞聚集在炎症组织中。但此后的几十年对MIF特性及功能的研究停滞不前，直到1989年人T淋巴细胞的MIF基因首次被克隆并纯化，其蛋白结构、化学性质以及功能得到进一步的确定，人们对MIF有了更多全新的认识［3］。近几年MIF因其越来越多被发现的特性及功能已成为多个领域的研究热点。大量报道陆续证实MIF在免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病及代谢性疾病中发挥着重要的病理作用。

1 MIF与自身免疫性疾病

MIF在免疫炎症及自身免疫性疾病中的重要的病理作用已通过各种动物（包括 MIF－／－小鼠）实验反复证实。MIF的不表达可以使炎性肠病、接触性过敏反应、实验性自身免疫性脑脊髓炎、哮喘及过敏性鼻炎的炎性反应减轻，而这些结果随后在临床研究中也得到证实［4－10］。

MIF最早被发现在类风湿关节炎患者的血清、滑膜液及滑膜组织表达增加。高水平的MIF与疾病的严重性、关节内炎性因子的分泌及关节结构的破坏呈正相关。最近的研究显示，MIF可促进血管内皮生长因子的表达，从而促进类风湿关节滑膜血管翳的形成。在自身免疫性肾病中，MIF水平远远高于健康人群，而血清及尿液MIF水平也许可以用于提示炎症活动性，因此MIF也许在慢性肾病血管改变中起着重要的病理作用［11－13］。

随后，更多的自身免疫性疾病中发现MIF的表达上调。如系统性红斑狼疮、系统性硬化、韦格纳肉芽肿、复发性多软骨炎、白塞病、银屑病、结节病等［14－17］。在这些疾病中，由于 MIF本身还具有拮抗激素免疫抑制作用，因此MIF的升高对应着在哮喘或自身免疫性疾病中的激素抵抗现象［18］。但在那些已经服用了大剂量糖皮质激素或处于高度活动炎性反应的患者中，很难建立MIF水平与激素治疗或激素抵抗的关系。

在一些研究中，MIF与免疫相关肺疾病的关系被重视。如特发性肺间质纤维化的患者肺组织存在MIF高表达［19］，而肺纤维化并不具有强的炎症活动表现，而这与MIF通常代表的活动性炎症作用并不符合。

2 MIF与感染性疾病

90年初，Bernhagen等［20］首次提出 MIF在全身感染及败血症中升高，其机制为细菌脂多糖刺激垂体前叶分泌MIF，认为MIF可作为感染诊断及预后的生物标志物。此后大量临床证据证实感染患者的 MIF水平升高［21－22］。但Lehmann比较了外科手术后感染与非感染但病情严重的患者，发现这两组患者MIF都显著升高，是健康对照组的4～5倍，因此MIF可以作为感染后的病情轻重及预后的标志，但不能用于鉴别感染与非感染性炎症反应［23］。而Kofoed等［24］质疑了 MIF作为感染标志的意义，他们观察了58例细菌感染患者，认为MIF作为感染的生物标志价值并不优于C反应蛋白和前降钙素。另有报道称，MIF的升高与感染疾病中一些特殊的病原微生物（如脑膜炎奈瑟菌）及感染后弥散性血管内凝血（DIC）的发生有关，与中枢神经系统感染有关等。尿液中MIF浓度可作为反映尿路感染的标志。Otukesh等［25］在急性肾盂肾炎与膀胱炎鉴别诊断的研究中，报道高的尿MIF／肌酐比率提示急性肾盂肾炎。

MIF具与其他前炎症因子不同的特性，组成型的MIF可提前储存在细胞内池随时释放。报道证实败血症患者的淋巴细胞、B细胞、巨噬细胞及粒细胞内MIF显著增高。

3 MIF与肿瘤

慢性炎症是肿瘤发生的高危因素。例如，B及C型肝炎病毒感染与80%的肝细胞癌患者有关，而幽门螺杆菌感染和胃腺癌有关。因此炎症信号可促进肿瘤的发生，而MIF是联系慢性炎症和癌症的重要纽带。

动物实验证实高水平的MIF有利于血管生成、肿瘤的侵袭及转移。其分子机制为持续活化ERK、抑制p53基因、促进内皮细胞的增殖和分化、抑制凋亡而有利于肿瘤生长和转移。最近有报道MIF可在低氧条件下激活的低氧诱导因子HIF－1α从而激活血管生成转录程序，促进血管生成及肿瘤进展［26］。

一项较早的研究是血清MIF高表达于前列腺癌患者，并认为MIF可以用于预示前列腺癌的发生及进展。一种新的用于检测卵巢癌的复合试剂（包括了瘦素、泌乳素、骨桥蛋白、胰岛素样生长因子Ⅱ，CA－125及 MIF），其敏感性95.3%，特异性达99.4%，可作为卵巢癌早期复发的指标。

循环的MIF升高可以出现在乳腺肿瘤疾病中，但并没有在乳腺肿瘤中显著升高，提示这一蛋白也许预示宿主炎症的作用强于肿瘤的侵蚀。也有解释认为造成此结果的原因是MIF具有双重作用，细胞内MIF也许是有益的，因为它更多表达于无攻击性的乳腺癌细胞中，而细胞外的MIF则起着促进肿瘤的生长作用。

在胃肠道肿瘤中，淋巴结细胞内MIF含量可用于鉴别恶性肿瘤。血MIF可以单独或与CEA联合作为胃癌的诊断及监测的标志物，而高水平的MIF比CEA更为敏感地出现在结直肠癌中。另有报道MIF还可作为重要的生物标志物用于食道鳞癌、肝细胞癌、膀胱癌和非黑素细胞皮肤癌等的诊断。

4 MIF与代谢性疾病

最近的动物及临床研究发现胰岛素抵抗与慢性炎症之间的因果关系，尤其是在脂肪组织。例如，C反应蛋白被广泛用于系统性炎症的指标，也与胰岛敏感性、2型糖尿病及动脉斑块形成等有关。当脂肪组织被单核巨噬细胞浸润可释放前炎症因子、C反应蛋白及纤维蛋白原，从而影响细胞对胰岛素的敏感性及血管粥样硬化的形成。

MIF可由血管内皮细胞、血管平滑肌细胞分泌。许多促动脉粥样硬化形成的介质如被氧化的低密度脂蛋白（LDL）、CD40－L、血管紧张素Ⅱ以及局部血管壁变厚和血流量降低时导致的缺氧都可刺激MIF的表达。上调的MIF介导的脂肪组织的炎症反应促成了胰岛素抵抗与动脉粥样斑块的形成。

有报道描述MIF招募炎性细胞并导致了血管壁斑块形成的过程。动物实验及临床研究均证实MIF可以造成胰岛素抵抗，高水平的MIF可见于严重肥胖、2型糖尿病、糖耐量异常中。MIF直接导致了与代谢紊乱相关的慢性或严重的炎症反应并介导了脂肪组织的胰岛素抵抗。高表达的MIF等位基因最近被发现与2型糖尿病发病密切相关。因此，MIF及其基因被认为是有前途的治疗代谢或心血管疾病的有效靶点。

5 小 结

MIF作为炎症瀑布的上游的促炎因子，可调控其他促炎因子及炎症介质的合成与释放，同时还具有拮抗激素免疫抑制的作用、内分泌激素样特性、酶特性以及趋化因子样作用等，这些特性使MIF在许多疾病中发挥着重要病理作用，并被认为是一个很有前途的生物标志物，应用于感染、肿瘤等疾病鉴别及预后判断中。随着细胞因子靶向治疗在临床成功应用，MIF更因为参与各种疾病的病理过程而被作为治疗靶点受到关注，可以预计MIF靶向药物的上市将是治疗手段的一大突破。

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A

1671－8348（2012）35－3768－03

2012－07－02

2012－09－18）

·综 述·