改良BU／CY预处理方案行同胞相合异基因外周造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征＊

张 颢，陶艳玲，王志国，陈 波，杨在亮，邱 林，展昭民，张伯龙，马 军△

（1.黑龙江省哈尔滨市第一医院／哈尔滨血液病肿瘤研究所 150010；2.第三军医大学大坪医院野战外科研究所／创伤烧伤复合伤国家重点实验室，重庆400042）

改良BU／CY预处理方案行同胞相合异基因外周造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征＊

张 颢1，陶艳玲1，王志国1，陈 波1，杨在亮2，邱 林1，展昭民1，张伯龙1，马 军1△

（1.黑龙江省哈尔滨市第一医院／哈尔滨血液病肿瘤研究所 150010；2.第三军医大学大坪医院野战外科研究所／创伤烧伤复合伤国家重点实验室，重庆400042）

目的探讨改良BU／CY预处理方案行同胞相合异基因外周血造血干细胞移植（allo－PBSCT）治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的疗效。方法收集2009年1月至2010年12月，哈尔滨血液病肿瘤研究所5例MDS进行allo－PBSCT患者。预处理方案为改良BU／CY；预防移植物抗宿主病（GVHD）采用环孢素A／甲氨蝶呤／吗替麦考酚酯（CSA／MTX／MMF）。结果5例患者均获得移植，中性粒细胞（ANC）≥0.5×109／L的中位时间移植后12.4d（9～14d），血小板（PLT）≥20×109／L中位时间移植后13.25d（10～23d），2例出现Ⅱ度急性移植物抗宿主病（aGHVD），2例出现局限型慢性移植物抗宿主病（cGVHD），3例发生Ⅱ度口腔溃疡，发热4例，其中1例败血症，1例合并肺部感染；2例发生巨细胞病毒（CMV）血症，出血性膀胱炎（HC）2例，1例出现纯红再生性障碍性贫血；中位随访时间12.8个月（8～22个月），1例骨髓增生异常综合征－环形铁粒幼性难治性贫血（MDS－RAS）移植后7个月复发后合并肺部感染死亡，无病存活4例。结论改良BU／CY方案用于MDS移植预处理疗效较好，不良反应可以耐受，安全性好。

骨髓增生异常综合征；HLA相合同胞；异基因外周血造血干细胞移植；改良UB／CY

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源造血干细胞克隆异常疾病，主要表现为进行性全血细胞减少，部分向白血病转化，传统治疗无法治愈。异基因造血干细胞移植（allo－HSCT）是目前惟一可以治愈的方法［1－2］。本研究对2009年1月至2010年12月在哈尔滨血液病肿瘤研究所住院5例MDS患者进行了人类白细胞抗原（HLA）相合同胞异基因外周血造血干细胞移植（allo－PBSCT），通过回顾性分析，以评价 HLA相合同胞allo－PBSCT治疗MDS的临床疗效及并发症，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 5例MDS患者均为2009年1月至2010年12月于哈尔滨血液病肿瘤研究所住院病例，诊断均以张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》［3］。其中难治性贫血（MDSRA）1例，难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞（MDS－RAS）2例，难治性贫血伴有原始细胞过多－Ⅰ（MDS－RAEB－Ⅰ）2例，其中男2例，女3例，中位年龄29（17～41）岁，乙型肝炎表面抗体阳性并丙型肝炎1例患者。ABO血型不合4例，主要不合2例，次要不合1例，主次不合2例。预处理前检查无移植禁忌证，均签署造血干细胞移植知情同意书5例患者均行allo－PBSCT。

1.2 供者外周血造血干细胞的动员、采集及保存 HLA同胞相合的供者应用重组人粒细胞集落刺激因子（G－CSF）每天5～10μg／kg，皮下注射，一般应用4～5d，于第4天下午、第5天上午分别应用血细胞分离机（美国Baxter CS－3000plus）进行外周血有核细胞采集（通常采集2次），每次采集3.5～4.5h，循环血量10 000mL，采集后检测有核细胞（NC）数及CD34＋细胞数。第1次采集后，将采集物于4℃冰箱保存；第2次采集后，将两次采集物不作处理经中心静脉导管即刻输注给受者。

1.3 预处理方案 5例患者皆予改良BU／CY方案［3］，白消安每次0.8mg／kg，共3d；环磷酰胺每天60mg／kg，共2d；阿糖胞苷（Ara－C）每天2.0／m2。

1.4 移植物抗宿主病（GVHD）的预防 移植7d开始应用环孢素A（CsA）每天1.5～2.0mg／kg，持续24h静脉滴注，吗替麦考酚酯（MMF）1.50／d（－2～＋28d），短程甲氨蝶呤（MTX）：＋1天10～15mg·m2－1·d－1，＋3d，＋6d各10mg／m2·d静脉滴注（＋：表示移植后天数；－：表示移植前天数）。

1.5 NC及CD34＋细胞输入数量 本组患者回输NC中位数8.55（6.88～10.8）×108／kg，输入 CD34＋细胞中位数8.69（6.8～12.96）×106／kg（kg均为受者体质量）。

1.6 支持治疗及并发症的预防 全部患者均入住空气层流无菌病房，接受全环境保护及营养支持等治疗。应用更昔洛韦（GCV）每天5mg／kg，每天1次静脉滴注，从移植－10d开始用至－2～－1d，预防巨细胞病毒（CMV）感染；以复方丹参及右旋糖酐40预防肝静脉闭塞病（HVOD），并根据血小板计数调整用量；静脉注射丙种球蛋白预防感染；水化、碱化尿液、强迫利尿及应用美司钠预防环磷酰胺可致的出血性膀胱炎（HC）；应用GCSF每天2.5μg／kg，皮下注射，以加速粒细胞减少症的恢复，＋3d开始用至白细胞计数大于1.0×109／L后减量，渐停；所有输入的血制品均以钴60行25Gy照射及白细胞滤器过滤；移植期间定期监测血常规，肝、肾功能，血糖、血电解质等。

1.7 植入证据的检测 直接证据：ABO血型的检测、性别染色体的检测、可变数目串联多态性（VNTR）法检测DNA指纹图。间接证据：造血重建、GVHD等。

1.8 随访 随访自造血干细胞回输后开始，出院后每1～3个月来院定期复查，随访至2011年11月30日。

2 结 果

2.1 造血重建及植入情况 5例患者均获得植入，中性粒细胞（ANC）≥0.5×109／L的中位时间＋12.4d（＋9～＋14d），血小板（PLT）≥20×109／L中位时间13.25d（＋10～＋23d），移植后均获造血重建，移植后4～5周复查骨髓象，均示增生活跃。本组患者均在移植后经性别染色体、ABO血型、DNA指纹图等确定供者造血干细胞稳定植入，4例供受者性别不同，移植后第28～35天转为供者型，4例ABO血型不合，在移植后第45～70天转为供者型。另外1例供受者性别和ABO血型均相同者移植后第27天转为供者的DNA指纹图形。

2.2 GVHD及其他移植相关并发症 2例出现Ⅱ度aGHVD，2例出现局限型cGVHD，经甲强地松龙、普乐可复或脐带间充质干细胞治疗后缓解；3例发生Ⅱ度口腔溃疡，发热4例，其中1例败血症，1例合并肺部感染，经治疗后患者缓解，2例发生CMV血症，经抗病毒治疗后转阴；HC 2例，经碱化、水化、抗病毒等治疗后缓解，1例出现纯红再生性障碍性贫血，经已缓解，无VOD、IP等并发症。

2.3 预后与随访情况 该5例患者在100d内无1例死亡。中位随访时间12.8个月（8～22个月），仅1例MDS－RAS移植后7个月疾病复发，其余4例无病存活。

3 讨 论

allo－HSCT是惟一能够根治MDS的方法。由于MDS患者年龄普遍偏大，移植过程中可能移植相关死亡率高，因此探讨该类疾病的预处理方案及移植方式及并发症等尤为重要［4－6］。传统的BU／CY方案已经成为allo－HSCT标准的预处理方案，然而该方案中两种烷化剂联合应用具有较高的不良反应，引起较高的移植相关死亡率及发病率［7］。为了降低该预处理方案毒性，同时保证移植成功，本研究皆采用改良的BU／CY预处理方案，5例患者皆顺利完成预处理，出现恶心、呕吐等症状经治疗后缓解，且5例患者全部植入和造血重建顺利，表明改良BU／CY清髓性预处理方案能够异基因外周血造血干细胞植入，初步说明本预处理方案是安全、可行的。

输入足够数量的造血干细胞是移植后造血快速重建的保证，一般认为，allo－HSCT输入的 TNC细胞数为（4.0～8.0）×108／kg，CD34＋细胞数为（2.0～4.0）×106／kg时能保证造血功能顺利重建［8］。本组患者输入的TNC细胞数和CD34＋细胞数均满足上述要求下限，且中性粒细胞植入和血小板植入中位时间提示植入快，迅速造血重建。

GVHD是allo－HSCT的主要并发症，是移植相关死亡最主要的原因之一，因此降低aGVHD发生率能够提高移植疗效［9］。本组患者采用CsA、MMF联合短程 MTX方案预防aGVHD，仅2例发生Ⅱ度aGHVD，局限性cGVHD仅有2例，本结果提示发生aGVHD严重程度轻，cGVHD仅为局限性，对治疗反应敏感，可能提高HLA结合allo－PBSCT治疗MDS具有一定的安全性。本组5例患者随访至2011年11月30日。仅1例死亡，死亡原因为疾病复发及肺感染，其余4例皆无病存活，表明HLA相合allo－PBSCT为目前治疗MDS安全有效的方法［10－11］。

总之，采用改良BU／CY预处理方案的allo－PBSCT治疗MDS，植入快，造血功能恢复迅速、稳定，移植相关毒性较低，疗效肯定，安全性高。

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Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation from HLA identical sibling donor in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome with modified BU／CY condition regimen＊

Zhang Hao1，Tao Yanling1，Wang Zhiguo1，Chen Bo1，Yang Zailiang2，Qiu Lin1，Zhan Zhaoming1，Zhang Bolong1，Ma Jun1△
（1.Harbin Institute of Hematology and Oncology，First Hospital of Harbin，Harbin，Heilongjiang150010，China；2.State Key Laboratory of Trauma，Burns and Combined Injury，Research Institute of field Surgery，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing400042，China）

ObjectiveTo assess the clinical efficacy and complications of HLA identical sibling allogeneic peripheral blood stem cell transplantation for myelodysplastic syndrome with modified BU／CY condition regimen.MethodsFrom January 2009to December 2010，5patients with myelodysplastic syndrome

HLA identical sibling allo PBSCT in our hospital.Conditioning regimen was modified busulphan cyclophosphamide.Mycophenolate mofetil（MMF）in combination with cyclosporine（CSA）and methotrexate was used to prevent Graft versus host disease（GVHD）.ResultsHematopoietic reconstitution was observed in all patients.The time to form transplantation to neutrophil count≥0.5×109／L and platelet≥20×109／L were 12.4d（range：9－14）and 13.25d（range：10－23）after transplantation respectively.There were 2cases of aGVHD（Ⅱ），2cases of limetd cGVHD，3cases of oral ulcer，4cases of fever including 1patient with septicemia and 1pulmonary infection.The other complications included 2cases of cytomegalovirus（CMV）infections，2hemorrhagic cystitis（HC）and 1pure red aplastic anemia.After a follow up of median 12.8（8－22）months，4patients remained survival，and 1case with MDS RAS resulted in relapse and died of pulmonary infectin on 7 months after transplantation.ConclusionModified BU／CY madministration can be employed as a preparative regimen for allogeneic HSCT and shows efficacy and transplant adverse effects can be tolerated.HLA identical sibling allo PBSCT in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome is safe and efficient.

myelodysplastic syndromes；HLA identical sibling；allogeneic peripheral blood stem cell transplantation；modified BU／CY

10.3969／j.issn.1671－8348.2012.35.004

A

1671－8348（2012）35－3697－02

黑龙江省卫生厅科研课题（2011－518）；哈尔滨市科技创新人才研究专项基金资助项目（2009RFQQS027）。 △

，Tel：（0451）84883466；E－mail：mjun＠csco.org.cn。

2012－06－09

2012－08－22）

·临床研究·