精氨酸调控畜禽采食量的机制及其影响因素

杨 静 谢 明 侯水生* 黄 苇 喻俊英 汪 超，3

(1.中国农业科学院北京畜牧兽医研究所，北京 100193;2.华南农业大学动物科学学院，广州 510642;3.重庆市畜牧科学院，重庆 402460)

采食量是影响动物生产效率的重要因素，是评价动物生产性能与健康状况的重要指标。早期研究报道，动物采食行为调控主要涉及下丘脑的神经体液调节、胃肠道功能状态(胃肠的蠕动与排空)调节[1]以及外周体液信号(胃肠道激素、细胞因子、细胞激素等)调节等[2-3]。近年研究发现，氨基酸水平对动物食欲以及采食量的调节至关重要[4-5]。精氨酸是对动物采食行为发挥重要调控作用的氨基酸之一。

1 概述调控动物采食的主要机制

动物采食行为的调控可分为外周机制和中枢机制。外周机制主要由胃肠道激素主导，如胆囊收缩素(CCK)[6]，它通过与幽门括约肌环形肌细胞膜和迷走传入纤维上低亲和力CCK-A受体结合，分别刺激幽门括约肌收缩，从而抑制胃排空和外周饱感信号传入摄食中枢而抑制进食;阿片肽通过与k-受体和ε-受体结合抑制饱食中枢活动，使动物丧失饱感，延长进食时间，增加采食量;饥饿素(ghrelin)通过兴奋弓状核和室旁核内的神经肽Y(NPY)/刺鼠色蛋白相关肽(AgRP)神经元促进采食。虽然不同的激素有各自的调控途径，但此类激素最终均经迷走神经传入纤维将信号传递给摄食中枢——下丘脑调控采食量。

调控动物采食的中枢机制主要由神经元和神经递质主导。下丘脑弓状核促采食神经元和抑采食神经元对食欲信号的整合控制起关键作用。禁食状态下，AgRP mRNA表达量增加，可激活α2磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的活性。同时，弓状核-室旁核神经元轴上的NPY mRNA表达量和NPY释放增加，与特定的受体Y1和Y5结合，促进采食。饥饿时弓状核内可卡因-安非他明调节转录肽(CART)mRNA的表达量降低，另一厌食因子阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)的活性因NPY与弓状核上 Y1受体结合而被抑制[7]。POMC的裂解产物促肾上腺皮质激素(ACTH)和促黑色素细胞激素系(MSHs)所构成的黑皮质素(MC)系统通过结合到MC受体家族发挥作用。AgRP是MC受体的高选择性拮抗剂，其C端片段可拮抗兴奋性配基α-MSH对MC-4受体的激动效应刺激采食。

2 精氨酸/一氧化氮(NO)调控动物采食的部分机制

精氨酸作为幼龄动物的必需氨基酸发挥重要的营养作用。精氨酸在体内被一氧化氮合酶(NOS)催化分解成NO，精氨酸和NO协同作用，共同调控动物采食行为。精氨酸是组织蛋白中最丰富的氮载体，也是NO在体内的唯一供体。通过L-精氨酸/NO途径，精氨酸不仅对机体心血管系统、免疫系统、神经系统、内分泌系统等发挥重要作用[8]，而且对动物采食量的调控也至关重要[9-10]。脑中精氨酸可代谢成鸟氨酸，进而生成谷氨酸，这2种氨基酸均可促进生长激素释放。结合对促生长激素释放激素的研究[11-13]，提示脑内生长激素水平能够调控动物的采食行为。精氨酸在NOS催化下生成的NO在哺乳动物细胞中达到其生理浓度时，可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，使核糖体蛋白 p70S6激酶1(p70S6K1)磷酸化，从而促进蛋白质合成[14]。NO可刺激AMPK磷酸化，AMPK磷酸化能增加沉默调节蛋白1(SIRT1)及其下游叉头框蛋白O1(FOXO1)活性、抑制mTOR活性，进而激活促食神经元NPY/AgRP或抑制抑食神经元POMC/CART而促进动物采食[15-16]。此外，NO还能通过调控ghrelin、生长激素、食欲素、瘦素、5-羟色胺等外周激素影响动物采食[17-19]。

3 精氨酸对动物采食的影响

3.1 精氨酸的不同给予方式对采食的影响

由于血脑屏障的存在，外周注射或饲粮中添加的精氨酸不能直接穿透血脑屏障到达下丘脑部发挥作用。张再明等[20]对生长前期北京鸭的研究表明，饲粮中添加0.906% ～0.946%精氨酸可显著改善平均日增重、采食量和料重比。饲粮中添加精氨酸可显著提高42～56日龄肉仔鸡的采食量、日增重[21]。以上结果表明，外周给予精氨酸可促进家禽采食。在精氨酸结合瘦素的研究中发现，中枢和外周注射瘦素均能降低动物采食量和体增重，此效应能通过中枢注射精氨酸得到缓解，而外周注射精氨酸却无此效果[22]。这一结论在Yang等[23]对蛋鸡和肉鸡的研究中也得到证实:外周给予精氨酸不能抵抗瘦素抑制采食的效应。综上所述，精氨酸调控动物采食行为的外周机制和中枢机制是不同的[24]。

3.2 精氨酸对不同物种采食的影响

Vozzo等[25]对人食欲研究发现，外周注射一定剂量的NOS抑制剂(影响心脏收缩压和舒张压)对人体短期食欲调节没有影响。但是在对鼠[26]、鸡[27]和有袋类哺乳动物[28]的研究中发现，外周和中枢注射NOS抑制剂都能影响采食。此外，精氨酸对同种动物的不同品系间也存在明显差异。脑室注射400 nmol NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)能刺激蛋鸡的采食行为，但相同剂量的L-NAME对肉鸡采食行为没有影响[29]。

造成以上现象的原因可能是:1)由于不同物种、品系结构上的差异，导致NOS抑制剂对某些动物产生了非特异性的毒副作用引起厌食，而不是直接通过降低NO的生成量抑制食欲[22]。2)某些摄食调控因子及其调控程度因物种和品系的不同而存在差异[30-32]。因此，推断NO对摄食调控的程度也有类似的情况[29]。3)由于体内NOS活性的不同，使得NOS对其抑制剂的敏感度不同，导致NOS抑制剂对食欲和采食量的效果因物种和品系的不同而不同[33-34]。

3.3 精氨酸对不同日龄动物采食的影响

麻名文[35]对生长肉兔的研究显示，饲粮中添加精氨酸显著影响0～2月龄肉兔的平均日增重、平均日采食量，而对3月龄肉兔无影响。吴信等[36]研究发现，精氨酸能显著提高断奶仔猪平均日增重和日采食量，对育肥猪生长性能及胴体品质影响不显著[37]。然而，Choi等[27]研究表明，脑室注射NOS抑制剂能降低5周龄肉鸡采食量，但对3日龄肉仔鸡采食量无此效果[29]。Morley等[38]研究显示，NOS抑制剂降低12和24月龄小鼠采食量的效果优于其对3月龄小鼠采食量的抑制效果:10和25 mg/kg的NOS抑制剂显著或极显著影响12和24月龄小鼠采食量，对3月龄小鼠采食量却无此效应。以上研究结果提示，年长动物对NOS抑制剂和NO更敏感，而幼龄动物对精氨酸更敏感。原因可能是:1)幼龄动物较年长动物需要更多的营养物质来沉积蛋白质、增强骨骼、完善机体各项机能;2)年长动物能在小肠和肾脏合成精氨酸，满足机体的部分需要，对外源精氨酸的依赖度不高;3)由于NOS广泛存在于肌肉、肺部、大脑、肾脏等部位，在动物幼龄时期，这些组织的发育不够完善，因此，对NOS抑制剂的敏感度较年长动物低。

3.4 精氨酸的使用剂量对采食的影响

研究显示，仔猪饲粮中添加0.6%和0.8%的精氨酸，平均日增重和采食量有随添加水平的升高而降低的趋势，但都显著高于无添加组和添加0.2%的低精氨酸组[39]。在研究生长前期北京鸭适宜氨基酸比例的试验中观察到，在赖氨酸水平为1.1%的情况下，中等精氨酸水平(0.90%)组的平均日增重和日采食量显著高于高精氨酸水平(1.15%、1.40%、1.65%)组和低精氨酸水平(0.65%)组[20]。以上研究表明，适宜精氨酸能促进采食，但高剂量的精氨酸抑制采食。提示过量精氨酸代谢会对机体产生副作用，这与其代谢产物NO的过量生成有关。

NO具有二元性，起着生理信使与细胞毒性的双重作用，在一定浓度范围内参与维持机体正常生理功能和新陈代谢。关于过量NO对机体产生的副作用已有报道[40-41]。罗海吉等[42]研究显示，适量的精氨酸可通过NO起到免疫促进作用，但过量精氨酸产生高浓度的NO会抑制淋巴细胞的增殖，降低免疫力，引起采食量下降。过量的NO还可与超氧阴离子结合形成毒性更强的氢氧根离子及亚硝酸根离子，引发自由基连锁损伤反应，而机体自由基水平可调控动物采食行为[43-44]。

4 小结

下丘脑内存在许多核区，不同的食欲相关因子在相应的区域中表达。在采食调控过程中，体内NPY、POMC、AgRP、黑色素细胞凝集素(MCH)等食欲相关因子不会全部被动员，但就精氨酸具体动员哪些食欲相关因子以及动员的机理尚未研究清楚。尽管现已证实精氨酸/NO可通过调节mTOR 通路[29，45]、AMPK 通路[46]中的某些环节影响动物采食，但具体的机制仍在研究。由于哺乳动物和禽类在生理结构上的差异，关于精氨酸调控动物采食行为还有待更深入的研究。

[1]DELZENNE N，BLUNDELL J，BROUNS F，et al.Gastrointestinal targets of appetite regulation in humans[J].Obesity Reviews，2010，11(3):234-250.

[2]FANTINO M.Role of lipids in the control of food intake[J].Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care，2011，14(2):138-144.

[3]AHIMA R S，LAZAR M A.Adipokines and the peripheral and neural control of energy balance[J].Molecular Endocrinology，2008，22(5):1023-1031.

[4]BLOUET C，JO Y H，LI X，et al.Mediobasal hypothalamic leucine sensing regulates food intake through activation of a hypothalamus-brainstem circuit[J].The Journal of Neuroscience，2009，29(26):8302-8311.

[5]EDER K，PEGANOVA S，KLUGE H.Studies on the tryptophan requirement of piglets[J].Archives of Animal Nutrition，2001，55(4):281-297.

[6]WANG L，BARACHINA M D，MARTÍNEZ V，et al.Synergistic interaction between CCK and leptin to regulate food intake[J].Regulatory Peptides，2000，92(1/2):79-85.

[7]ROSBERRY A G，LIU H，JACKSON A C，et al.Neuropeptide Y-mediated inhibition of proopiomelanocortin neurons in the arcuate nucleus shows enhanced desensitization in ob/ob mice[J].Neuron，2004，41(5):711-722.

[8]桑军亮，田科雄.精氨酸的生理作用及其在动物生产中的应用[J].养殖与饲料，2010(7):70-73.

[9]孙丰，蔡辉益，刘国华，等.家禽精氨酸营养的研究进展[J].饲料研究，2010(6):24-25.

[10]CUCA M G，JENSEN L S.Arginine requirement of starting broiler chicks[J].Poultry Science，1990，69(8):1377-1382.

[11]PFAFF D.Sex differences in food intake changes following pituitary growth hormone or prolactin injections[J].Proceedings of the Annual Convention of the American Psychological Association，1969，4:211-212.

[12]WREN A M，SMALL C J，WARD H L，et al.The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion[J].Neuroendocrinology，2000，141(11):4325-4328.

[13]FURUSE M，TACHIBANA T，OHGUSHI A，et al.Intracerebroventricular injection of ghrelin and growth hormone releasing factor inhibits food intake in neonatal chicks[J].Neuroscience Letters，2001，301(3):123-126.

[14]PERVIN S，SINGH R，HERNANDEZ E，et al.Nitric oxide in physiologic concentrations targets the translational machinery to increase the proliferation of human breast cancer cells:involvement of mammalian target of rapamycin/eIF4E pathway[J].Cancer Research，2007，67(1):289-299.

[15]FIJAŁKOWSKI F，JARZYNA R.Role of hypothalamic AMP-activated protein kinase in the control of food intake[J].Postępy Higieny I Medycyny Dos'wiadczalnej，2010，64:231-243.

[16]WICZER B M，THOMAS G.The role of the mTOR pathway in regulating food intake[J].Current Opinionin Drug Discovery ＆ Development，2010，13(5):604-612.

[17]GASKIN F S，FARR S A，BANKS W A，et al.Ghrelin-induced feeding is dependent on nitric oxide[J].Peptides，2003，24(6):913-918.

[18]FARR S A，BANKS W A，KUMAR V B，et al.Orexin-A-induced feeding is dependent on nitric oxide[J].Peptides，2005，26(5):759-765.

[19]URETSKY A D，CHANG J P.Evidence that nitric oxide is involved in the regulation of growth hormone secretion in goldfish[J].General and Comparative Endocrinology，2000，118(3):461-470.

[20]张再明，侯水生，谢明，等.生长前期北京鸭赖氨酸与精氨酸互作关系研究[J].中国饲料，2011(10):34-37.

[21]CORZO A，MORAN E T，Jr.，HOEHLER D.Arginine need of heavy broiler males:applying the ideal protein concept[J].Poultry Science，2003，82(3):402-407.

[22]CALAPAI G，CORICA F，CORSONELLO A，et al.Leptin increases serotonin turnover by inhibition of brain nitric oxide synthesis[J].The Journal of Clinical Investigation，1999，104(7):975-982.

[23]YANG S J，DENBOW D M.Interaction of leptin and nitric oxide on food intake in broilers and Leghorns[J].Physiology ＆ Behavior，2007，92(4):651-657.

[24]余健剑，束刚，江青艳.氨基酸调控畜禽采食的研究进展[J].动物营养学报，2011，23(6):908-913.

[25]VOZZO R，WITTERT G A，HOROWITZ M，et al.Effect of nitric oxide synthase inhibitors on short-term appetite and food intake in humans[J].The American Journal of Physiology，1999，276(6):1562-1568.

[26]MORLEY J E，FLOOD J F.Evidence that nitric oxide modulates food intake in mice[J].Life Science，1991，49(10):707-711.

[27]CHOI Y H，FURUSE M，OKUMURA J，et al.Nitric oxide controls feeding behavior in the chicken[J].Brain Research，1994，654(1):163-166.

[28]VOZZO R，WITTERT G A，CHAPMAN I M，et al.Evidence that nitric oxide stimulates feeding in the marsupial Sminthopsis crassicaudata[J].Comparative Biochemistry and Physiology，1999，123(2):145-151.

[29]KHAN M S，TACHIBANA T，HASEBE Y，et al.Peripheral or central administration of nitric oxide synthase inhibitor affects feeding behavior in chicks[J].Comparative Biochemistry and Physiology，2007，148(2):458-462.

[30]TACHIBANA T，SATO M，OIKAWA D，et al.Involvement of CRF on the anorexic effect of GLP-1 in layer chicks[J].Comparative Biochemistry and Physiology，2006，143(1):112-117.

[31]TACHIBANA T，SUGAHARA K，OHGUSHI A，et al.Intracerebroventricular injection of agouti-related protein attenuates the anorexigenic effect of alpha-melanocyte stimulating hormone in neonatal chicks[J].Neuroscience Letters，2001，305(2):131-134.

[32]BUNGO T，IZUMI T，KAWAMURA K，et al.Intracerebroventricular injection of muscimol，baclofen or nipecotic acid stimulates food intake in layer-type，but not meat-type，chicks[J].Brain Research，2003，993(1/2):235-238.

[33]MORLEY J E，KUMAR V B，MATTAMMAL M，et al.Measurement ofnitric oxide synthase and its mRNA in genetically obese(ob/ob)mice[J].Life Science.1995，57(14):1327-1331.

[34]MORLEY J E，MATTAMMAL M B.Nitric oxide synthase levels in obese Zucker rats[J].Neuroscience Letters，1996，209(2):137-139.

[35]麻名文.日粮精氨酸对生长肉兔生长性能、免疫、血液生化指标、激素水平及IGF-ⅠmRNA表达量的影响[D].硕士学位论文.泰安:山东农业大学，2009:19-29.

[36]吴信，周锡红，印遇龙，等.精氨酸和精氨酸生素对断奶仔猪生长性能、腹泻率和肠道形态的影响[C]//刘建新.中国畜牧兽医学会动物营养学分会第十次学术研讨会论文集.北京:中国农业科学技术出版社，2008.

[37]马现永，蒋宗勇，林映才，等.精氨酸对肥育猪生长性能、肉质影响及其机理研究[C]//刘建新.中国畜牧兽医学会学术年会论文集.北京:中国农业科学技术出版社，2009.

[38]MORLEY J E，KUMAR V B，MATTAMMAL M B，et al.Inhibition of feeding by a nitric oxide synthase inhibitor:effects of aging[J].European Journal of Pharmacology，1996，311(1):15-19.

[39]姚康，褚武英，邓敦，等.不同精氨酸添加水平对哺乳仔猪生长性能的影响[J].天然产物研究与开发，2008，20(1):12l-124.

[40]吕晓红，张巨，张见影.大剂量一氧化氮合酶抑制剂在局灶性脑缺血中对神经细胞凋亡的影响[J].吉林大学学报，2004，30(2):270-272.

[41]卫涛涛，陈畅，侯京武，等.一氧化氮损伤神经细胞线粒体并诱导细胞凋亡[J].科学通报，1999，44(17):1867-1871.

[42]罗海吉，周爱军，吉雁鸿.高温下精氨酸对一氧化氮和细胞增殖的影响[J].中国公共卫生，2005，21(3):304-306.

[43]ANDREWS Z B，LIU Z W，WALLINGFORD N，et al.UCP2 mediates ghrelin’s action on NPY/AgRP neurons by lowering free radicals[J].Nature，2008，454:846-851.

[44]BENANI A，TROY S，CARMONA M C，et al.Role of mitochondria reactive oxygen species in brain lipid sensing[J].Diabetes，2007，56(1):152-160.

[45]BAN H，SHIGEMITSU K，YAMATSUJI T，et al.Arginine and leucine regulate p70S6 kinase and 4E-BP1 in intestinal epithelial cells[J].International Journal of Molecular Medicine，2004，13(4):537-543.

[46]JOBGEN W S，FRIED S K，FU W J，et al.Regulatory role for the arginine-nitric oxide pathway in metabolism of energy substrates[J].The Journal of Nutritional Biochemistry，2006，17(9):571-578.