何源莹 综述,吴 逸 审校
(同济大学附属第十人民医院妇产科,上海 200072)
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一种在育龄妇女中常见的以一系列内分泌紊乱症状为表现的疾病。症状早期可表现为高雄激素症状、肥胖、排卵异常和不育等,长期发展可出现糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)、Ⅱ型糖尿病(type Ⅱ diabetes,T2DM)甚至并发心血管系统疾病、子宫内膜癌、乳腺癌等。育龄妇女中PCOS的患病率为5%~10%,是生育期妇女月经紊乱最常见的原因。1992年国立卫生研究所(National Institutes of Health,NIH)召开的统一会议制定的诊断标准已被广为接受,包括:临床(多毛和痤疮)和(或)生化检查上的高雄激素表现;月经紊乱;除外其他引起雄激素紊乱表现的疾病。2003年5月在荷兰鹿特丹,欧洲人类生殖协会(European Society of Human Reproduction)和美国生殖医学协会(American Society of Reproductive Medicine)共同推荐的诊断标准在NIH的基础上又增加了一条:B超检查下有多囊卵巢的表现。
尽管PCOS的发病原因未明,但目前考虑可能的因素包括环境和遗传的影响。因此,使用药物治疗之前,环境因素的改变是治疗PCOS的基础。研究发现胰岛素抵抗和肥胖在PCOS的发生及发展过程中起着关键的作用[1]。从治疗的花费、副作用、可持续性等方面综合考虑,目前国外比较认同的观点是把生活方式的调整作为PCOS的一线治疗方案,而药物则作为前者无效后的二线治疗方案。
糖耐量测试是测量PCOS患者胰岛素的有效方法,尤其适用于高体质量指数(body mass index,BMI)的患者,而空腹血糖、空腹胰岛素水平则相对缺乏实际意义。PCOS患者与年龄和BMI相同的对照组相比发生Ⅱ型糖尿病的概率在美国增加了7.5%~10%,在泰国增加了17.7%。而患有PCOS的妇女发生IGT的在美国占31.5%~35%,在泰国占 20.3%[2-3]。
胰岛素抵抗发生后,血中升高的胰岛素直接刺激肾上腺分泌更多的雄激素。同时,通过胰岛素和黄体生成素(luteinizing hormone,LH)的协同作用激活了卵泡膜细胞的雄激素保护机制(thecal cell androgen production)从而引起了卵泡膜细胞的增生以及雄激素的过量生产。胰岛素还可抑制肝脏性激素结合球蛋白(sexhormone-binding globulin,SHBG)和类胰岛素生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,IGFBP)的生成。前者导致了血清游离雄激素水平的升高,而后者可引起类胰岛素生长因子(family of insulin-like growth factors,IGF)的增加从而进一步地促进卵泡膜细胞的增生。也有研究发现,胰岛素还会引起卵巢中一个关键的酶——细胞色素酶P450-c17α活性的增强从而促进雄激素的生物合成[1-2]。以上这些最终导致了总的雄激素和游离雄激素水平的升高从而抑制了排卵。
BMI相同的体质量超标人群,胰岛素抵抗对患有PCOS的妇女的影响更加严重。其中潜在的机制可能是因为高雄激素血症导致了肌肉和脂肪组织中胰岛素受体活性的降低和胰岛β细胞功能的异常,使得进食后分泌了更多的胰岛素,同时减少了肝脏对胰岛素的清除。
在患有PCOS的妇女中,接近50%的人体质量超标或肥胖,且脂肪分布多数属于中心性肥胖,在外观上表现为腹部容易堆积脂肪。
研究发现,瘦素(leptin)水平与BMI呈正相关。肥胖妇女机体中存在瘦素抵抗,瘦素水平高于正常者。血中升高的瘦素作用于颗粒细胞,抑制其芳香化酶的活性,阻止雄激素向雌激素转化,从而引起高雄激素血症[4]。
虽然PCOS患者与BMI相同的对照组相比有着相似的腰臀比(waist to hip ratio,WHR),但是,影像技术发现,非肥胖的PCOS患者和BMI相同的对照组相比,有更多的总体和上半身脂肪,而下半身脂肪则没有明显的差别。有证据表明,上身肥胖是发生心血管疾病和T2DM的主要危险因素,而臀部及下半身肥胖则不是危险因素。现代影像技术已经能够把腹部脂肪进一步地分为内脏脂肪(visceral fat),或腹部内脂肪(intra-abdominal)和皮下脂肪。内脏脂肪与胰岛素抵抗及相关代谢性症状有着密切的联系。内脏肥胖的人群心血管疾病和糖尿病的患病率和死亡率都是最高的。测量腰围是最方便的监测内脏脂肪的方法,一项对育龄妇女为期7年的研究发现,内脏脂肪与腰围、胰岛素抵抗之间呈线性相关。因此,内脏脂肪和腰围的减少能改善胰岛素抵抗及其相关症状[5]。
体质量正常的PCOS患者会出现一定程度的胰岛素抵抗,而发生高血糖的风险则随着BMI的增加而增加。据统计,肥胖的PCOS患者发生T2DM和IGT的概率较单纯肥胖的人群分别增加了31.3%和7.5%。而正常体质量的PCOS患者的这两个数值则分别增加了10.3%和1.5%[2]。与正常体质量的PCOS患者相比,体质量超标和肥胖的患者发生T2DM、IGT的风险分别增加了10倍和7倍。
肥胖的PCOS患者以胰岛素分泌异常为主,而非肥胖的PCOS患者则以黄体生成素(LH)分泌异常为主。肥胖通过脂肪细胞,尤其是腹部脂肪细胞释放游离脂肪酸(free fatty acids,FFA),影响胰岛素介导的骨骼肌、脂肪细胞和肝脏对葡萄糖的吸收,同时降低肝脏胰岛素的敏感性,增加肝脏葡萄糖的输出。胰岛素已被证实可以调节脂肪组织瘦素的分泌,有胰岛素抵抗的PCOS患者血清瘦素水平明显高于无胰岛素抵抗的患者[5]。
腹部脂肪的多少和胰岛素抵抗呈线性相关。腹部脂肪堆积的PCOS患者比控制体质量后脂肪分布在外周的PCOS患者有着更高的空腹胰岛素、LH、雌酮、雄烯二酮和易造成动脉粥样硬化的脂质(atherogenic lipids)。
PCOS的治疗必须在纠正短期内高雄激素表现以及无排卵症状的同时,减少长期代谢系统疾病的发生,而其中的关键就是要预防和治疗 IGT和T2DM。既然内脏脂肪可能是引起PCOS的一个重要因素,那么通过减少内脏脂肪即有可能改善PCOS及其相关代谢症状,而这可以通过体质量的减轻来实现。目前已经明确的是,即使只是适度的体重减轻,就能减少相当数量的内脏脂肪,从而明显改善相关代谢性指标[6]。
心率的恢复值(heart rate recovery,HRR)是指通过规定的脚踏车运动消耗达到心率峰值1 min之后所降低的心率值。2008年澳大利亚的一项实验发现,体质量超标和肥胖的PCOS患者通过减轻体重可以改善HRR,从而改善自主功能,以降低心血管疾病发生的风险[7]。
一项为期4年的对体质量超标的IGT患者的预测性研究发现,通过生活方式的调整(低脂肪饮食和每周150 min的运动)获得适度体质量减少(第1年减少4.2 kg)的实验组与对照组(减少了0.8 kg)相比降低了58%的发生糖尿病的风险。而使用二甲双胍(850 mg每日2次)的实验组则只能降低31%的风险[8]。推荐的生活方式包括低饱和、低反式脂肪、高纤维的饮食和规律的运动。另一项为期16年的研究即发现,当通过推荐的生活方式的调整使BMI≤25 kg/m2时,发生Ⅱ型糖尿病的风险可降低 90%[9]。
其实,短期内(4~8周)的体质量减少即可减少腹部脂肪,缓解胰岛素抵抗以降低循环中胰岛素的水平,使脂质重新分配,从而在临床表现上改善月经周期紊乱、不育和多毛等症状。然而由于节食以及规律运动等生活方式都较难持之以恒,一旦体质量反弹,PCOS的症状以及其长期并发症的发病率和死亡率又会回升,因此长期的疗效还有待探讨。Hoeger[10]发现,适度的减轻体质量(5%~10%)与大量的减重相比,对治疗有着同样显著的效果。
现已明确,低脂肪的饮食能给PCOS患者带来身心上的益处,而其他膳食结构的变化对治疗的影响则还没有得出最终的结论。2004年美国的一项研究将肥胖的PCOS患者随机地分为两组,分别采取高蛋白质和高碳水化合物两种低卡路里的饮食控制方案,遗憾的是,虽然两组在体重的减轻、糖代谢、雄激素以及瘦素水平上均取得了明显的改善,然而比较两组数值之间却没有明显的差别[11]。低碳水化合物的饮食比起富含单饱和脂肪酸的饮食(monosaturated fatty acids,MUFA)能产生更低的空腹胰岛素和更低的急性胰岛素对葡萄糖的反应(acute insulin response to glucose)。
根据NIH推荐的节食膳食方案以及糖尿病饮食的推荐,PCOS患者应该采用低脂肪(0~30%),饱和脂肪(0~10%),适量的蛋白质(0~15%)和高碳水化合物(0~55%)的饮食,同时增加膳食纤维、全麦面包、谷类、水果及蔬菜的摄入。然而,现在有另一种理论指出,适当增加蛋白质以减少碳水化合物的摄入可以同时治疗肥胖和PCOS,这种理论的依据可能是由于蛋白质比起碳水化合物和脂肪能提供更加多的饱腹感[12]。
2005年Noakes等[13]在对体质量超标和肥胖妇女的实验中发现,相对高蛋白质、低脂肪的饮食,更多参与者在试验过程中放弃了高碳水化合物、低脂肪的饮食,似乎前者更容易为人所接受。然而,几次关于蛋白质和碳水化合物的含量在心理上所产生的影响的实验结果却出现了矛盾。相比以碳水化合物为主的食物,午餐进食以蛋白质为主的流质食物能产生更大的满足感;但当晚餐之前饥饿来袭时,以碳水化合物为主的食物却能产生更大的愉悦感以及兴奋感。当高压力人群面对无法控制的压力时,富含碳水化合物、低蛋白质的食物能防止他们的情绪往更消极面发展。提出富含色氨酸的蛋白质饮食可以通过增加脆弱人群大脑中5-羟色胺的含量从而强化他们对抗压力的能力。进食高碳水化合物的食物会产生较差的情绪,并且这种情绪大约需要至90 min后才能恢复[14]。
2007年在澳大利亚的阿德莱德进行了一项关于膳食中蛋白质及碳水化合物的含量对于患有PCOS的女性在心理上,包括焦虑、抑郁和自我评价三方面的影响。通过16周的实验发现,在给予饮食控制、保持规律运动以及理论指导使得体质量和BMI均有明显下降的基础上,采取高蛋白质低碳水化合物(30%蛋白质,40%碳水化合物,30%脂肪)饮食的实验对象实验前后在抑郁和自我评价两方面均取得了明显的改善,而给予低蛋白质高碳水化合物(15%蛋白质,55%碳水化合物,30%脂肪)饮食的实验对象在实验前后则没有明显的心理上的变化。造成这个实验结果的原因可能是多方面的,有可能是高蛋白饮食的影响,也有可能是低碳水化合物饮食的影响,或者是两者的共同作用[15]。
运动锻炼可以改善糖尿病的胰岛素抵抗状态,其机制是通过激活非胰岛素依赖性的AMPK信号传导通路,促进GLUT4的表达,从而增加骨骼肌对葡萄糖的摄取,提高胰岛素的利用效率。
Trivedi等[16]研究发现运动有益于改善情绪。对于需要怀孕的PCOS患者,运动疗法相对饮食控制疗法更有益处。Manni等[17]在对多囊卵巢大鼠模型的研究中发现,运动组的黄体数目接近于正常对照组,且表现为新鲜黄体,而非运动组的黄体数目明显减少,且多表现为退化黄体。提示运动可使更多的卵泡被募集和发育成熟,从而促进排卵。
规律运动可以从调节肌肉代谢以及减轻体质量两方面直接、间接地增加胰岛素的敏感性。运动即使不能引起明显外形改变,对于PCOS患者来说也有着相当大的益处。因此,规律的运动应该成为一种长期的生活方式保持下去。
肥胖的个体代谢率低,产热较少。实验发现,胰岛素抵抗、静息时能量的消耗以及餐后产热(postprandial thermogenesis)在肥胖的PCOS患者中存在着一定的联系。有观点认为,正是由于餐后产热的减少导致了PCOS患者容易囤积体质量。每个人的静息代谢率(resting metabolic rate,RMR)都是随着年龄的增长以及去脂质量(lean mass)的减少而降低的,而去脂质量则随着肌肉质量以及心血管运动的增加而增加。在体质量减轻的基础上,增加运动锻炼的患者比单纯饮食控制的患者减轻了更多的脂肪质量,而去脂质量则没有后者减轻的多[18]。从中可以看出,通过规律运动增加全身去脂质量的比例,可以增加PCOS患者的RMR从而增加能量消耗,减轻体质量,缓解胰岛素抵抗。
另一项研究[19]显示,PCOS患者与同样BMI的普通肥胖人群相比,并没有更低的RMR以及最大耗氧量(maximum oxygen consumption,VO2max),而VO2max则被认为是反映运动能力的一个指标。有关PCOS患者与普通肥胖人群在能量代谢上的差别可能还需要进一步更大规模的研究以得出结论。
近期发现,PCOS患者除了躯体症状以外,往往有着抑郁、较差的身体素质以及较低的生活质量。研究表明,与普通人比较,PCOS患者有着更大的压力以及更消极的自我印象。
Galletly等于1996年发现,经过治疗后患者在包括自我评价、焦虑、平均抑郁指数和总体健康调查表分数等一系列心理指标上均有明显改善。Cronin等于1998年建立了一张针对PCOS患者的与健康相关的生活质量调查表,这张表的主要内容是关于情感和情绪的。NIH指南也强调了在体质量减少的过程中,行为治疗和关注心理调整的重要性。
因此,在调整生活方式治疗PCOS的过程中,减轻患者的生活压力也是不可或缺的。如前文所述的能产生积极心理影响的膳食方案以及保持规律的运动对改善患者的负面情绪是相当有益的。同时,在治疗的过程中了解治疗对象的心理背景,给予适当的行为治疗也是必不可少的。
心理因素如情绪、动机等反过来又对饮食行为有着相当的影响。当一个人尝试减肥时,情绪常常容易变得激动或低落,这些负面的心理影响往往会导致节食的失败[15]。因此,寻找一种在心理上可以产生正面影响的膳食结构方案对PCOS患者来说就变得非常的有意义。
实验发现,每天摄入>300 mg的咖啡因会推迟受孕,>500 mg的咖啡因会推迟受精,但是也有实验发现咖啡因与怀孕并没有明显的关联。
抽烟是导致女性低生育率的一项主要危险因素,表现为怀孕率低、早产和低出生体重儿,因此戒烟对所有女性来说都是相当重要的。
现已明确过量的饮酒可降低怀孕的可能,增加流产的概率,而少量饮酒对生育的影响目前还存在争议。有实验发现每周摄入5杯酒精类饮品即可降低怀孕的可能,但是也有人发现只有在摄入大量酒精的情况下才会导致低生育率。关于酒精对PCOS的影响,多篇文献报道均发现坚持每天适量的酒精摄入可以增加患者胰岛素的敏感性以及高密度脂蛋白的含量,控制血压,从而降低心血管疾病发生的危险[20-21]。考虑到酒精对怀孕的影响,怎样找到一个合适的饮酒标准使PCOS患者获得最大的收益,把风险降到最低,是需要进一步研究的方向。
如前所述的细胞色素P450-c17α的水平就可以通过胰岛素增敏剂以及体质量减轻两种方式而降低。因此,有观点认为应该在治疗的一开始即使用胰岛素增敏药物如二甲双胍。
2004年伊朗的一项实验显示,给予不育的PCOS患者二甲双胍药物治疗后,怀孕患者(54%)的 BMI[(26.42±3.34)kg/m2)]与未怀孕患者的BMI[(28.54±2.98)kg/m2]相比有着显著的差异,而空腹血糖-胰岛素率却没有统计意义上的差异[22]。从中可以看出,二甲双胍对治疗PCOS患者的不育症状有着一定的效果,它可以在想要怀孕的PCOS患者改变生活方式减轻体质量的同时,作为另一项辅助治疗手段。
现已有使用新一代格列酮类药物如吡格列酮治疗PCOS的研究。据报道,对于二甲双胍不敏感的PCOS患者加用吡格列酮后,内分泌指标明显改善,形成规律的月经周期,无明显的副作用[23]。
有证据表明,让肥胖、不育的妇女参与为期6个月的治疗,内容包括饮食指导、规律运动和心理介入,可以在明显减轻体重的同时,大幅度地改善参与者的抑郁情绪和自我评价。虽然这些实验并没有特别针对患有PCOS的妇女,但是可以预见的是,采取调整生活方式的综合治疗方法可以给PCOS患者带来显著的身心上的益处。
事实上,在澳大利亚的阿德莱德已经成功开展了一项针对PCOS患者的怀孕节食疗程(the fertility fitness program),内容包括膳食控制、心理辅导以及适量低强度的运动。在疗程开展的过程中,研究者发现少量的体重减轻(2%~5%)即可使腹部脂肪明显减少,同时在心理影响、雄性化表现、胰岛素敏感性、排卵和怀孕上均有了显著的改善。据报道,在67个患者中,有60个恢复了排卵,52个成功怀孕,并且流产率从原先的75%降至18%[2]。从这个项目中可以看出,通过长期坚持生活方式的调整,可以持久地改善PCOS患者的内分泌及不孕症状,从而降低患者发生IGT和T2DM的风险。
综上所述,生活方式的调整,包括饮食控制、适量的运动、减少心理压力以及控制烟酒的摄入等是PCOS患者,尤其是体重超标的PCOS患者的一线治疗方案,而药物治疗包括二甲双胍等则应该作为二线治疗方案。同时,有专业机构参与的、有组织的综合治疗方案对患者来说可操作性更强,更有助于治疗的进行。
[1] Moran L,Norman RJ.Understanding and managing disturbances in insulin metabolism and body weight in women with polycystic ovary syndrome[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2004,18(5):719-736.
[2] Norman RJ,Davies MJ,Lord J,et al.The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome[J].Trends Endocrinol Metab,2002,13(6):251-257.
[3] Weerakiet S,Srisombut C,Bunnag P,et al.Prevalence of type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in Asian women with polycystic ovary syndrome[J].Int J Gynaecol Obstet,2001,75(2):177-184.
[4] Mosehos S,Chan JL,Mantzoros CS.Leptin and reprodution:a review[J].Fertil Steril,2002,77(3):433-444.
[5] Faloia E,Canibus P,Gatti C,et al.Body composition,fat distribution and metabolic characteristics in lean and obese women with polycystic ovary syndrome[J].J Endocrinol Invest,2004,27(5):424-429.
[6] Moran LJ,Pasquali R,Teede HJ,et al.Treatment of obesity in polycysticovary syndrome:a position statement of the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society[J].Fertil and Steril,2009,92(6):1966-1982.
[7] Thomson RL,Buckley JD,Noakes M,et al.Heart rate recovery improves after weight loss in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2010,93(4):1173-1178.
[8] Tuomilehto J,Lindström J,Eriksson JG,et al.Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance[J].N Engl J Med,2001,344(18):1343-1350.
[9] Hu FB,Manson JE,Stampfer MJ,et al.Diet,lifestyle,and the risk of type 2 diabetes mellitus in women[J].N Engl J Med,2001,345(11):790-797.
[10] Hoeger KM.Obesity and lifestyle management in polycystic ovary syndrome[J].Clin Obstet Gynecol,2007,50(1):277-294.
[11] Stamets K,Taylor DS,Kunselman A,et al.A randomized trial of the effects of two types of shortterm hypocaloric diets on weight loss in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2004,81(3):630-637.
[12] Hoeger KM.Role oflifestyle modification in the management of polycystic ovary syndrome[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2006,20(2):293-310.
[13] Noakes M,Keogh JB,Foster PR,et al.Effect of an energy-restricted high-protein low-fat diet relative to a conventional high-carbohydrate low-fat diet on weight loss body composition nutritional status and markers of cardiovascular health in obese women[J].Am J Clin Nutr,2005,81(6):1298-1306.
[14] Benton D.Carbohydrate ingestion,blood glucose and mood[J].Neurosci Biobehavl Rev,2002,26(3):293-308.
[15] Galletly C,Moran L,Noakes M,et al.Psychological benefits of a high-protein,low-carbohydrate diet in obese women with polycystic ovary syndrome-A pilot study[J].Appetite,2007,49(3):590-593.
[16] Trivedi MH,Greer TL,Grannemann BD,et al.Exercise as an augmentation strategy for treatment of major depression[J].J Psychiatr Pract,2006,12(4):205-213.
[17] Manni L,Cajander S,Lundeberg T,et al.Effeet of exercise on ovarian morphology and expression of nerve growth factor and alpha(1)-and beta(2)-adrenergic receptors in rats with steroid induced Polycystic ovaries[J].J Neuroendocrinol,2005,17(12),846-858.
[18] Thomson RL,Buckley JD,Noakes M,et al.The effect of a hypocaloric diet with and without exercise training on body composition,cardiometabolic risk risk profile,and reproductive function in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(9):3373-3380.
[19] Cosar E,Köken G,Sahin FK,et al.Resting metabolic rate and exercise capacity in women with polycystic ovary syndrome[J].Int J Gynecol Obstet,2008,101(1):31-34.
[20] Koppes LL,Dekker JM,Hendriks HF,et al.Moderate alcohol consumption lowers the risk of type 2 diabetes:a mete-analysis of prospective observational studies[J].Diabetes Care,2005,28(3):719-725.
[21] Carlsson S,Hammar N,Grill V.Alcohol consumption and type 2 diabetes Meta-analysis of epidemiological studies indicates a U-shaped relationship [J].Diabetologia,2005,48(6):1051-1054.
[22] Morva Tahmasbi Rad.BMI role in treatment of infertile patients with polycystic ovary syndrome[R].International Congress Series,2004,1271:34-37.
[23] Beloosesky R,Gold R,Almog B,et al.Induction of polycystic ovary by testosterone in immature female rats:modulation ofapoptosis and attenuation of glucose/insulin ratio[J].Int J Mol Med,2004,14(2):207-215.