血浆蛋白制品的病毒相关安全性和合理使用

高峰

（上海市血液中心，上海 200051）

血浆蛋白制品的病毒相关安全性和合理使用

高峰

（上海市血液中心，上海 200051）

通过一系列努力，我国血浆蛋白制品和病毒相关的安全性得到显著提高，总体上已非常安全。但由于管理和技术等因素的限制，仍然残留一定的通过相关制品经血传播病毒的风险。为此，必须强调血浆蛋白制品的合理使用，严格掌握其适应证，科学确定预期疗效和相应的使用剂量，以保证血浆蛋白制品的疗效并尽可能降低患者可能面对的风险。

血浆蛋白制品；经血传播病毒；适应证

血浆蛋白制品是以人体血浆为原料，通过物理-化学方法组成的生产工艺流程，将血浆中具有生物活性和临床治疗作用的蛋白成分分离提纯制备而成。目前，除少数制品（如白蛋白）已经可以通过生物工程技术人工合成制备供应临床外，大部分血浆蛋白制品只能从人体血浆提取制备。血浆采自供浆者。尽管我国建立了供浆者健康标准，并实施了严格的供浆者筛选、血浆检测流程和相关的规章制度，但受客观因素和技术条件的限制，仍然无法将处于潜伏期的隐性病毒感染者或携带者的供浆者全部筛选出来。另外，由于环境和其他因素的影响，人类不断面对“新出现”病毒，如2003年严重急性呼吸综合征（SARS）病毒的威胁和挑战，其中有的病毒可以经血传播，这必然增加血浆蛋白制品的安全风险。临床医生作为血浆蛋白制品的使用者，应该知道制品和病毒相关的安全性及残留的潜在风险，以及如何正确使用制品以保证接受制品的患者的安全。

1 血浆蛋白制品的病毒相关安全性

由于管理和技术条件的限制，尽管总体上血浆蛋白制品已经非常安全，但仍存在极少数符合现行献血或血浆者健康标准的献血或血浆者成为传染病感染者或病原体携带者的危险。当从这些献血或血浆者采集的血浆混入生产原料，就可能威胁相关制品的安全性。

1.1 可经血液传播的病原体

可能经输血传播的病原体包括细菌、原虫（如疟原虫）、螺旋体（如梅毒螺旋体）和病毒等。上世纪80年代确定人类免疫缺陷病毒（HIV）可以经血液传播后，血液制品的病毒安全性已经成为社会公众关注的热点。这不仅是一个医疗问题，而且具有高度的政治敏感性。现将主要可经血液传播的病毒分述如下：

1.1.1 HIV-1/2 HIV是艾滋病（AIDS）的病原体，经血液传播是AIDS传播的主要途径之一。HIV分1和2型，在我国流行的主要是1型。上世纪80年代发现HIV前，HIV污染的血浆蛋白制品在临床的应用成为HIV传播的主要途径之一，特别是反复使用污染可能大的Ⅷ因子制品的血友病患者，成为感染HIV的主要人群之一。我国HIV的疫情已经从在高危人群中传播向在一般人群中传播的阶段转变，主要特征是流行程度加重，新感染人数增加，这意味着血液安全面临的HIV威胁在加大。

1.1.2 肝炎病毒 我国是肝炎流行大国，肝炎是我国主要的传染病之一，因此防止通过血液制品传播肝炎是面临的主要挑战之一。

1.1.2.1 乙型肝炎（以下简称乙肝）病毒（HBV） 乙肝在我国人群中的感染率高达8%左右[1]，因此是对血液安全的主要威胁之一。临床发生的输血后感染乙肝病例似乎并不多，其主要原因是许多经血感染的病例并不发病，即成为病毒携带者，会对患者的健康带来长期损害，必须认真对待。

1.1.2.2 丙型肝炎（以下简称丙肝）病毒（HCV） 丙肝在我国人群的感染率不如乙肝那样高，但是，临床输血后肝炎中80%～90%是感染HCV[2]，且临床后果严重，转化为肝硬化和肝癌的几率高，是威胁血液安全的主要病原体。其主要原因是目前血浆常规HCV检测的是抗体（酶免疫法），检测“窗口期”（即机体感染病毒后到能检出病毒标志物抗体前的时期）长达70天左右[3]，因此，检测中漏检几率相对较高。

1.1.2.3 甲型肝炎（以下简称甲肝）病毒 该病毒主要通过消化道（粪-口）传播，但是，当人体感染该病毒后，存在约1～2周的病毒血症期，而感染者那时并没有临床症状。如果在此时期采集血浆，血浆中污染甲肝病毒并有传染性。由于甲肝病毒没有脂质包膜，对理化处理的抵抗力强，因此对安全的威胁较大。已经有临床报告报道输注血浆蛋白制品后感染甲肝的病例。

1.1.2.4 丁型肝炎病毒 已经证实其可以经血液传播[1]。但是人体必须同时感染HBV时该病毒才可能在肝细胞内复制并破坏肝细胞，而单独感染不会引起感染者发病。

1.1.2.5 戊型肝炎病毒 该病毒主要通过消化道（粪-口）传播，但也可以通过血液传播。

1.1.2.6 非甲～戊型肝炎病毒 流行病学研究[4]证实，临床少数输血或输注血浆蛋白制品后感染的肝炎病例，其病原学研究表明导致肝炎的病原体不是已知的甲～戊各型肝炎病毒，推断是一种或几种未知的肝炎病毒经血液传播而引起肝炎，称为非甲～戊型肝炎病毒。

1.1.3 成人T淋巴细胞白血病病毒 感染后导致造血组织的损害，后果严重。在我国福建的一些地区感染率较高，但还没有全国系统的流行病学资料，因此此病毒对我国血液安全的影响尚无定论，目前没有要求作血液常规筛检。

1.1.4 巨细胞病毒（CMV） 人群中感染率很高，但由于多数人感染后产生中和抗体，即使输入CMV-阳性血液制品也不会导致感染发病。但是，对于新生儿和免疫缺损的患者，输入CMV污染的血液制品会引起感染发病，并可能导致严重后果，如一些器官和骨髓移植失败的原因即输血/输注血液制品后发生CMV感染。

1.1.5 细小病毒B19 尽管人群中感染率低，但是，感染后可能导致造血组织损伤，且病毒对理化病毒灭活处理的抵抗力强，因此对于以混合血浆为原料生产的血浆蛋白制品的安全性有重要意义。发达国家采取的安全措施包括控制混合原料血浆的该病毒载量和保证原料血浆中该病毒中和抗体的效价。

1.1.6 新出现的可能经血液传播的病毒 由于环境和其他因素的影响，会出现一些新的可以感染人体并导致发病的病毒，其中有些病毒可以经血液和血液制品传播[5]。因此，除已经确认的威胁输血安全的病毒外，输血安全可能面临新的挑战。

1.1.6.1 脘病毒 该病原体不是典型的病毒，实际上只是蛋白质，没有病毒包膜和病毒核酸，为病毒前体，是首先在英国流行传播，后来扩散到其他欧洲国家和其他洲的疯牛病的病原体。该病毒经病牛肉和骨髓等其他组织制备的食品传播感染人发病，称为变异性克-雅氏病（vCJD）。患者脑组织出现海绵样病变，潜伏期长，死亡率高。流行病学研究已证实脘病毒可以经血液传播，英国已确认4例经输血感染发病的vCJD[6]。由于该病毒对理化处理的抵抗力强，感染后潜伏期长，检测困难，无疑将成为血液安全面临的新挑战。

1.1.6.2 西尼罗河病毒 该病毒流行历史才十几年，主要疫情发生在美国，通过蚊子传播，但也可以通过血液和血液制品传播。在全球化和人员高度流动的当今，必须高度警惕该病毒传入我国的危险及其对我国血液安全的威胁。

1.1.6.3 SARS病毒 2003年SARS在我国和全球暴发流行，且死亡率高。尽管由于流行时间短，没有发现和确认经血液传播感染的病例，但病毒感染人体后出现病毒血症时期，理论上此时的感染者献血或血浆会传播病毒，威胁血液安全。对此应高度关注。

1.2 保证和提高血浆蛋白制品的措施和需要应对的问题

为了确保血浆蛋白制品和病毒相关的安全性，有关行政部门和生产、销售和医疗机构采取了一系列有力的措施，尽可能避免和降低因使用制品传播相关病毒的风险。总体上分析，由于血浆蛋白制品的安全性已经获得显著的提高，完全没有必要因为担心感染相关病毒的风险而不敢使用血浆蛋白制品。但是，由于受各种因素，包括管理和技术因素的影响和限制，必须认识到仍然残留一定的风险，尽管已经很小[7-8]。下面就采取的保证和提高血浆蛋白制品和病毒相关的安全性采取的措施及其效果，以及需要进一步解决的问题及其对安全性的影响分述如下。

1.2.1 采浆站和献血浆者管理 原料血浆的质量和安全性直接关系到最终制品的质量和安全性，而采浆站和献浆者的管理直接和血浆质量相关。为此，我国制订和实施了一系列规范和措施，包括采浆站的设置、运行规范和献血浆者的管理规范。明确规定采浆站和血浆蛋白制品生产公司固定采供关系并由后者负责管理，防止无序的商业竞争影响血浆质量[9]。通过强化献浆者管理以规范献浆行为，防止冒名顶替，频繁献浆等影响血浆质量现象的发生。同时，应该看到，由于总体上原料血浆供不应求（目前供应量只能满足约60%的生产需求），受利益驱动，仍然存在影响血浆质量的不规范运行和管理问题发生的可能。

1.2.2 血浆检测 采集的血浆在采浆站根据国家相关规范用酶免疫法检测乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、丙氨酸氨基转换酶（ALT）、梅毒等和传染病相关的项目。当血浆送达血浆蛋白制品厂时将再次检测上述项目。严格的检测是为了确保投入生产的血浆符合规范的要求，防止病毒污染的血浆进入生产过程，保证最终制品的安全性。如上所述，由于技术因素的限制，检测结果合格的血浆，尽管几率很低，仍然存在污染病毒的风险，即所谓的窗口期漏检。当献浆者感染相关病毒后，在检测的病毒标志物达到可检出水平前，血浆中含病毒，但检测结果阴性，血浆具有传染性。为了降低由此带来的风险，应对的方法如下：

1.2.2.1 进一步提高检测试剂和方法的性能和水平目前国家制订的检测试剂的标准严格，为了保证质量还实施“批批检”制度。但和国际先进水平的试剂对比仍有进一步提高的空间。通过进一步提高试剂水平，特别是提高敏感性，可以进一步减少检测中漏检的几率。

1.2.2.2 病毒核酸检测 通过病毒核酸检测可以显著缩短酶免疫法检测的窗口期。据国际先进国家核酸检测的研究结果[3]，HIV检测窗口期从22天缩短到11天，乙肝由56天缩短到约30天，丙肝缩短效果最显著，由72天缩短到12天。进一步研究表明，剩余的窗口期血浆中病毒载量小，传染性可能相对较小。这意味着通过病毒核酸检测可以显著降低病毒污染血浆投入生产的风险，进一步提高最终制品的安全性。目前相关政府部门正在大力推进原料血浆病毒核酸检测的实施，有相当部分的血浆蛋白生产商已经实施，但为实现核酸检测全覆盖和保证核酸检测的质量方面还有许多工作需要落实。

1.2.2.3 血浆检疫制度 为防止窗口期病毒污染血浆进入生产线，目前我国实施血浆检疫制度，即血浆采集并检测合格后，必须要保存在血浆库中，直到3个月后相关献血浆者再次献血浆并检测合格（证实上次采集的不是窗口期血浆）才能投入生产。

1.2.3 病毒灭活处理 根据卫生部“血液制品去除或灭活病毒方法及其验证和论证程序”的规定，血浆蛋白制品必须经过病毒灭活处理，以进一步提高制品和病毒相关的安全性。病毒灭活处理采用的工艺流程必须经过科学评估，以确定其灭活相关病毒的有效性。毫无疑问，这可以进一步减少输注血浆蛋白制品的患者感染相关病毒的风险。同时，应该看到病毒灭活处理的局限性。一方面，在验证中，证明使用的工艺流程能灭活可能污染制品的主要病毒。但是，验证只是模拟过程，并不能绝对确保能完全灭活实际生产的制品可能存在的任何病毒载量的病毒。另外，目前验证过程只是针对主要的经血传播的病毒，并不能确保经验证的工艺流程能有效灭活“新出现”的任何病毒，如导致vCJD的脘病毒，目前还不能验证在用的病毒灭活方法能否有效灭活该病毒。

2 正确评估血浆蛋白制品病毒相关的安全性

通过一系列努力和有力的管理和技术措施，我国血浆蛋白制品和病毒相关的安全性得到全面、系统和显著的提高，上世纪90年代前因输注血浆蛋白制品而感染肝炎，甚至AIDS的严重问题已得到有效控制，总体上血浆蛋白制品在临床使用是安全的。但是，必须清醒地认识到，目前还没有达到绝对安全，即所谓“零风险”。

在考虑血浆蛋白制品和传播病毒相关的风险时，还应该注意就不同的制品而言，面对的风险的程度是不同的。这是因为在血浆蛋白制品生产过程中，不同的血浆蛋白成分分离到不同的组分中，而如果血浆中污染病毒时，病毒并不是均等地分布到各组分中，因此，有的制品病毒污染的风险相对较大，有的则较小。为此，可以按风险大小将血浆蛋白制品分类：

2.1 高风险制品

如抗血友病球蛋白（Ⅷ因子制品），凝血酶原复合物，纤维蛋白原等。由于生产过程中血浆中污染的病毒大部分浓缩分布到这类制品中，因此风险相对较大。美国曾因为用实施常规检测HIV抗体前的血浆生产的Ⅷ因子制品，导致80%以上的血友病A患者感染HIV病毒[3]。临床医生使用该类制品前必须仔细阅读说明书，确认该制品通过经验证的病毒灭活处理，否则，一旦发生问题将承担相应的法律责任。

2.2 中风险制品

主要是免疫球蛋白制品。 生产过程中仅少部分血浆中污染的病毒分布到此类制品的组分中。

2.3 低风险制品

生产过程中很少的血浆中污染的病毒混入此类制品的组分中，主要是白蛋白制品。另外，白蛋白制品采用的病毒灭活方法是成熟的巴斯德加热法（60℃，10 h液态加热），病毒灭活效果可靠，进一步提升了制品的安全性。

3 血浆蛋白制品的合理使用

血浆蛋白制品和病毒相关的安全性方面的显著进展保证了制品的安全性，但必须认识到仍然残留一定的风险。尽管风险已经很小，但考虑到经血液制品传播感染病毒问题的严重性及高度敏感性，必须慎重对待血浆蛋白制品，做到合理使用。所谓合理使用，按照世界卫生组织的指导原则，就是确保患者接受血浆蛋白制品后，可能获得的治疗效益显著大于面临的可能风险时，才应该决定给患者使用。

为此，合理使用的首要要素是正确掌握血浆蛋白制品的适应证，即确认患者病情需要使用制品并输注后能获得预期的疗效。目前，血浆蛋白制品存在严重的供不应求状况，这无形中使部分患者片面地认为这些制品是“好药”，并影响少数医生，导致临床出现血浆蛋白制品不恰当的应用甚至滥用，如手术后盲目应用白蛋白帮助患者刀口的愈合，创伤或手术患者盲目应用凝血因子制品减少出血或帮助止血等。这种不合理地应用血浆蛋白制品意味着患者并不真正需要应用该制品，或者使用后并不能获得预期的疗效，甚至适得其反，承担了不必要的经血浆蛋白制品感染相关病毒的风险，一旦发生，后果严重。

血浆蛋白制品临床应用的另一重要观念是并不需要通过应用制品使患者相应的血浆蛋白成分的水平恢复到正常值，合理的预期疗效是使相关的血浆蛋白成分恢复到相关的机体功能基本维持正常的水平。如当患者出现因凝血因子水平降低导致的凝血功能障碍时，并不需要将相关凝血因子的水平恢复到正常值（对大多数凝血因子，正常值是100%），而是恢复到维持正常凝血功能的阈值[10]。表1为维持正常凝血功能的各凝血因子的阈值[11]。

表1 维持正常凝血功能的各凝血因子的阈值

不合理使用的另一种表现是尽管患者具有制品使用的适应证，但使用剂量不够。血浆蛋白制品的临床作用基本上是“替代”作用，即患者机体某血浆蛋白成分明显降低而影响相关功能，如凝血因子活性显著降低导致机体凝血功能障碍，白蛋白显著降低导致水肿等。因此，医生必须了解患者目前的相关血浆蛋白成分的水平，并确定为达到治疗效果预期该血浆蛋白需要提升的水平，据此确定使用制品的剂量。如果剂量不足，就不能达到预期的疗效，但制品已经进入患者静脉，就意味着患者在没有获得应该获得的疗效的情况下承受了不应该承受的风险。这种不合理的使用应该避免。

总之，为确保患者的利益，考虑到血浆蛋白制品尽管已非常安全，但仍存在残留传播相关病毒的风险，因此必须慎重对待，确保正确合理的使用。

[1]李梦东.实用传染病学[M].北京:人民卫生出版社，1994：83-116.

[2]Smith DM，Dodd RY.Trans fusion-transm itted Infections[M].Chicago：ASCPPress，1991.

[3]Goodrough LT.Risks of blood transfusion[J].Crit Care Med，2003，31（12 Suppl）：678-686.

[4]A lter HT.Transfusion-transmitted Non-A Non-B and Hepatitis C Virus Infections[M]//Rossi EC，Simon TL，Moss GS.Principles of Transfusion Medicine.2nded.Baltimore：Williams&W ilkins，1996：687.

[5]Ludlam CA，PowderlyWG，Bozzette S，etal.Clinical perspectives of emerging pathogens in bleeding disorders[J].Lancet，2006，367（9506）：252-261.

[6]Kirdy J.Transfusion led to vCJD[N].The Independent，2007-01-22.

[7]Horow itz B，Busch M.Estimating the pathogen safety of manufactured human plasma products：application to fibrin sealants and to thro mbin[J].Transfusion， 2008，48（8）：1739-1753.

[8]Tabor E.The epidemiology of virus transmission by plasma derivatives：clinical studies verifying the lack of transmission of hepatitis B and C viruses and HIV type1[J].Transfusion，1999，39（11-12）：1160-1168.

[9]国务院.血液制品管理条例[S].国务院令第208号，1996-12-30.

[10]王鸿利，高峰.血浆和血浆蛋白制品的临床应用[M].上海：上海科学技术文献出版社，2002.

[11]Lusher JM.Special Problems of Plasma Component Therapy[M]//Rossi EC，Simon TL，Moss GS.Principles of Transfusion Medicine.2nded.Baltimore:Williams&Wilkins，1996：423.

The Viral Safety and Rational Use of Plasma Derivative Products

Gao Feng(Shanghai Blood Center，Shanghai200051，China)

With systemic efforts the viral safety of human plasma derivative products in China has been significantly improved and the products are safe in general.However，there are still residual risks of transmitting blood-born viruses via the products due to the administrative and technical limitation.It is necessary to emphasize the rational use of the products and be sure that the products are only used for patients with reasonable indications and the target of therapy and dosage of the products are properly determined.Therefore，the effectiveness of the products can be ensured and the risks are avoided as much as possible.

Plasma Derivative Product；Blood-born Virus；Indications

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.008

高峰，男，研究员，教授。研究方向：输血和血液成分输血、血浆蛋白制品、血液制品病毒灭活及脐带血及其临床移植等。E-mail：fgao@shanghaicordblood.org

2012-04-23）