脂肪细胞因子与代谢综合征的相关性研究

洪 玉，吴小川，罗 兰

(1新疆医科大学基础医学院，乌鲁木齐830011;2新疆医科大学第一附属医院)

代谢综合征(MS)是以中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂异常以及胰岛素抵抗为共同病理生理基础，以多种代谢性疾病合并出现为临床特点的一组临床症候群。其发病机制十分复杂，涉及多个基因、多个因素，至今关键靶点尚不明确。近年来研究表明多种脂肪细胞因子与MS相关，目前认为脂肪含量过高是引起MS最重要的危险因素［1］，脂肪在内脏堆积会引起分泌性激素结合蛋白(SHBG)、瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6 (IL-6)、血管紧张素等异常变化。针对于此，本课题运用现场流行病学结合分子免疫学技术对新疆不同性别的MS患者及其对照者的各种脂肪细胞因子、炎性因子进行检测，以期为探索脂肪细胞因子在MS发病机制中的作用及其与其他代谢紊乱性疾病的内在联系提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 MS组来自2009年1月～2012年1月在新疆乌鲁木齐市三甲医院(新疆医科大学第一附属医院、第五附属医院、中医院)体检人群中筛选出并已经确诊为MS的病例207例;正常组为同期无MS、无血缘关系的正常人200例，年龄、性别与MS组相匹配。

1.2 诊断标准 参考中华医学会糖尿病学分会关于MS的建议［2］。超重和(或)肥胖:体质量指数(BMI)＞25 kg/m2;高血糖:空腹血糖(FBG)＞6.1 mmol/L和(或)餐后血糖＞7.8 mmol/L确诊为糖尿病并治疗者;高血压:收缩压(SBP)/舒张压(DBP)＞140/90 mmHg和(或)为高血压治疗者;血脂紊乱:空腹血甘油三酯(TG)＞1.71 mmol/L;空腹血高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＜0.9 mmol/L(男)或＜1.0 mmol/L(女)。以上5项中有3项达到该诊断标准即可诊断为MS。

1.3 检测试剂及仪器 adiponectin和抵抗素检测试剂盒(美国ADL公司)，leptin检测试剂盒(深圳晶美公司)，酶标仪(奥地利产SUNRISE)，洗板机排液泵(奥地利产TECAN，M12-4R)，高精度加液器及吸头(20～200，200～1 000 μL)，37℃恒温箱(上海)，双蒸水。

1.4 生化指标的测定 所有调查对象禁食12 h后清晨空腹抽取静脉血5 mL，2 h内3 500转速分离血清，进行分装。按标准方法对所有调查对象进行常规体格检查，测量身高、体质量、腰围、臀围、SBP、DBP，计算BMI、腰臀比(WHR)，检测TG、胆固醇、高密度脂蛋白—胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白—胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白—胆固醇(VLDLC)、尿酸(UA)、FBG、2 h餐后血糖(2hPBG)、血尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)等生化指标。生化指标均用日立7600全自动生化分析仪测定，质控合格。

1.5 样本的收集及保存 采用无热原和内毒素的试管，空腹采集静脉血2 mL，2 h内3 500 r/min分离血清，分装后存放于－70℃低温冰箱内，避免反复冻融。

1.6 脂肪细胞因子的检测分析 采用ELISA法检测adiponectin、采用ABS-ELISA法检测leptin。血清TNF-α含量用ELISA法测定(按照TNF-α ELISA检测试剂盒说明书步骤操作)。

1.7 统计学方法 专人进行数据录入，全部调查表格统一编码入机操作，采用SPSS17.0对所有数据进行统计分析，计量资料以±s表示，两样本均数比较用设计资料均数的t检验，多个样本均数间的两两比较采用方差分析和q检验，率的比较用χ2检验。危险因素采用非条件的Logistic回归模型进行分析，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 病例组和正常组共计407例。病例组207例，年龄(50.33±12.38)岁，男109例(汉族56例，维吾尔族53例)，女性98例(汉族50例，维吾尔族48例);正常组200例，年龄(49.58±11.88)岁，男104例(汉族58例、维吾尔族46例)、女96例(汉族53例、维吾尔族43例)。两组年龄、性别和族别在统计学上均无明显差异，具有较好的可比性。

2.2 MS组和正常组不同性别各指标比较 见表1。

2.3 MS组和正常组不同性别脂肪细胞因子的比较 见表2。

表1 MS组和正常组不同性别研究对象各项生化指标及一般指标的比较(±s)

表1 MS组和正常组不同性别研究对象各项生化指标及一般指标的比较(±s)

注:与MS组男性比较，*P＜0.05

指标 男女MS 组 正常组 P MS 组 正常组P 255.20±49.78 0.000 FBG(mmol/L) 5.93±2.07 5.38±1.86 0.000 6.28±2.02 5.11±1.07 0.000 2hPBG(mmol/L) 9.06±3.5 7.66±1.99 0.000 9.63±3.37 7.27±1.39 0.000 TG(mmol/L) 3.05±2.44 1.74±1.26 0.000 2.21±1.8* 1.47±1.06 0.000 TC(mmol/L) 4.73±1.25 4.47±2.11 0.030 4.77±1.32 4.51±0.93 0.020 HDL-C(mmol/L) 1.01±0.36 1.13±0.42 0.000 1.18±0.47* 1.32±0.32 0.000 LDL-C(mmol/L) 2.58±0.84 2.63±0.83 0.389 2.68±0.96 2.54±0.75 0.020 BUN(mmol/L) 6.61±3.80 5.57±1.40 0.002 6.06±2.45 5.08±1.34 0.000 CREA(μmol/L) 95.68±39.95 78.45±17.18 0.000 87.77±57.42* 66.06±14.50 0.000 SBP(mmHg) 126.85±17.21 123.76±14.08 0.020 129.04±19.53 123.35±18.78 0.000 DBP(mmHg) 82.37±12.88 79.23±10.47 0.000 81.47±11.52 77.56±12.99 0.000 BMI(kg/m2) 27.25±3.65 25.35±3.32 0.000 27.04±4.28 24.37±3.79 0.000 WHR 0.96±0.05 0.93±0.05 0.000 0.93±0.06* 0.88±0.06 0.000腰围(cm) 97.61±9.97 90.96±9.65 0.000 92.70±12.55* 83.20±10.33 0.000身高(cm) 171.85±5.98 171.55±5.24 0.362 160.70±6.02* 160.97±5.49 0.513体质量(kg) 80.63±11.34 74.65±10.87 0.000 70.12±12.71* UA(μmol/L) 485.77±77.59 312.81±62.57 0.000 417.74±50.10* 63.04±9.47 0.000

表2 MS组和正常组不同性别脂肪细胞因子的比较(±s)

表2 MS组和正常组不同性别脂肪细胞因子的比较(±s)

注:与MS组男性比较，*P＜0.05;与正常组比较，▲P＜0.05

组别 SHBG leptin adiponectin CRP TNF-αIL-6 MS 组147.78±134.44▲ 12.00±2.23 47.12±1.96▲ 108.45±116.01 42.97±2.28▲ 13.52±26.42▲女108.71±104.36▲ 7.51+1.25＊▲ 45.58±11.39▲ 100.16±86.73 43.76±3.09▲ 18.61±37.60＊▲正常组男213.37±174.85 10.12±1.52 49.75±2.06 111.60±138.59 33.21±4.63 7.47±2.28女190.80±157.37 3.21±0.61 47.16±14.65 95.87±男10.12 31.62±7.90 8.97±3.87

2.4 MS组相关生化指标、脂肪细胞因子的单因素非条件Logistic回归分析 见表3。

表3 MS相关脂肪细胞因子、炎性因子单因素非条件Logistic回归分析结果

2.5 MS组相关生化指标、脂肪细胞因子的多因素非条件Logistic回归分析 将单因素非条件Logistic回归分析结果检测阳性指标(P＜0.05)作为自变量，以MS作为应变量，继续进行多因素非条件Logistic回归，结果见表4。

表4 MS相关脂肪细胞因子、炎性因子多因素非条件Logistic回归分析结果

3 讨论

adiponectin是脂肪细胞分泌的特异性血浆激素类蛋白，它不仅与2型糖尿病、动脉粥样硬化以及糖尿病血管病变有一定的相关性，而且参与炎症反应，在MS的发生中起着重要作用。adiponectin可通过直接或间接的方法增加胰岛素的敏感性，促进肌肉对脂肪酸的摄取及代谢，降低肌肉、肝脏、循环血液中游离脂肪酸及TG浓度以解除高脂血症所引起的胰岛素抵抗。adiponectin还可以通过抑制单核细胞的前体细胞增殖及成熟巨噬细胞的功能而抑制TNF-α基因表达，对炎症反应起负调节作用，从而有助于受损部位内皮细胞的恢复，对心血管系统起间接保护作用。这些脂肪细胞因子通过自分泌、旁分泌和内分泌途径参与维持机体的众多生理功能，包括组织间信息传递，感知自身能量储备和控制自身体积，调节组织胰岛素敏感性，影响糖脂代谢和能量平衡，调节血管活性、血压、免疫、炎症反应及凝血机制等［3，4］。脂肪细胞因子分泌异常参与了多种肥胖相关性疾病如糖尿病、高血压、高血脂等MS的发生［5］。本研究中，不论男女，MS组患者adiponectin水平均低于正常组，差异具有统计学意义，说明adiponectin水平的降低引起了MS的发生。

leptin是由ob基因编码，由脂肪细胞分泌的一种调节机体能量平衡的激素。本文非条件Logistic研究结果显示，leptin是MS组的危险因素，这与有关文献报道一致［6］。其中男性leptin高于女性，leptin水平在不同性别MS中差异的可能原因有:①不同性别机体脂肪分布的差异。研究发现，相对于体内脂肪总量和腹腔内脏脂肪而言，循环中leptin浓度与皮下脂肪的关系更密切，leptin在皮下脂肪的mRNA表达明显高于腹内脂肪，体脂参数存在性别差异，男性以体脂含量为主，体质量为辅;女性以体质量为主，体脂含量为辅，因此男性高于女性。②下丘脑调节leptin合成在不同性别上的差异。Owecki等［7］报道，在正常小鼠脑室内注入神经肽Y可以增加脂肪组织ob基因的表达。leptin水平的性别差异可能与不同性别NPY基因表达和合成不同有关。

SHBG是由肝脏产生的一种循环固醇类结合球蛋白，与睾酮有较高的亲和力，而与雌二醇的亲和力较低，作为主要的雄激素调节剂被输送到组织，故SHBG水平可作为雄激素/雌激素相对平衡的间接指标，直接参与MS的代谢紊乱。胰岛素水平升高，SHBG生成减少，造成体内性激素水平紊乱，导致糖、脂肪、胰岛素代谢障碍。无论男女高胰岛素血症、胰岛素抵抗与血清SHBG水平均有着密切关系。SHBG有助于维持男性睾酮的正常水平，由于SHBG水平的降低，同时胰岛素水平升高，可抑制雄激素合成及增加其清除，进而使睾酮抑制血管增生，抑制血小板活性，减少内脏脂肪和改善胰岛素敏感的作用减弱，促进了糖尿病大血管病的发生。本文非条件Logistic研究结果显示，SHBG是MS组的保护因素，与文献报道一致［8］。

CRP是目前研究最多的与心血管病、2型糖尿病发病相关的炎症因子，与胰岛素抵抗、糖尿病发生、发展及血管并发症密切相关。血清CRP增高可致血管内皮损伤，促进早期动脉粥样硬化发生;还可促进糖化和终末产物修饰血管壁蛋白，引起血管壁增厚和弹性下降，导致血管并发症发生［9］。血中CRP升高是心血管疾病最强有力的独立预测因子。我们研究男性和女性MS组与正常对照组比较CRP都无显著性差异，考虑可能因为CRP作为一个炎性细胞因子受影响的因素比较多，个体差异较大。

TNF-α是一种具有广泛生物活性的细胞因子，具有抗肿瘤、促进细胞生长、诱导细胞分化凋亡、影响糖脂代谢、诱导多种细胞因子产生等生物功能。TNF-α可促进胰岛素抵抗肥胖患者的脂肪细胞合成，进一步通过巨噬细胞参与的组织重建导致血管慢性并发症。Moulin等［10］测定了2型糖尿病患者、肥胖者及正常人的血清TNF-α免疫活性浓度及生物活性，发现2型糖尿病患者与肥胖者TNF-α浓度和生物活性均较正常人有显著升高。我们的研究也发现MS组的TNF-α高于正常组，差异具有统计学意义。

MS是在遗传基础上，与环境因素密切相关的一组异质性疾病，对各种危险因素进行严格控制，对各项脂肪细胞因子、炎性因子继续进行深入研究将是以后探讨MS发病机制及防治的切入点。

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