参姜锁阳益气片成型工艺的研究

贾丹兵 刘 珊 李乃民 田 明 唐立明 李春杰 巩沅鑫

1.解放军第二一一医院，黑龙江哈尔滨 150080；2.黑龙江中药大学药学院，黑龙江哈尔滨 150040

参姜补阳益气片是解放军第二一一医院名老中医临床验方，由西洋参、桂枝、红花、干姜、锁阳、淫羊藿等组成，具有温阳化寒、益气生肌之功效，用于抗高寒缺氧。药物按照提取工艺制得的浸膏粉黏性较强，吸湿性大，流动性差，易于结块，难以满足生产需要。为了降低浸膏粉的吸湿性，增加其稳定性，本实验以颗粒的均匀性、吸湿率、休止角为指标，筛选辅料，以期为实际生产与储存环境控制提供实验数据。

1 仪器与试药

电热恒温培养箱（LRH-250A型）；真空干燥箱（2K-82A型）；分析天平（精度万分之一，TG328G型，上海天平仪器厂），全浸膏粉（本院制备）。

各辅料均符合药用标准，各试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 辅料种类、用量的选择

根据本品的特点，选择一种防潮性强、助流作用好、可压性强，而且还要用量少的辅料，能够满足服用次数少和服用剂量小的要求。根据文献报道和笔者的应用经验，选择了微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素作为辅料，进行比较选择试验。量取干浸膏粉适量，分别与微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素按表1中比例混匀，70%乙醇制成软材，通过10目筛制粒，迅速干燥，本品湿颗粒制成后，干燥温度应控制在85℃以下，干燥时逐渐升高温度，以免结块或受压变形。干燥后干颗粒含水量应控制在3%以下。通过20目筛整粒，密封，备用。

2.1.1 颗粒均匀性检查 取上述干颗粒，选择20目和60目筛进行整粒，以除去大于20目的粗颗粒和小于60目的细粉，以保证颗粒的均一性。同时测定出除去细粉的量，比较辅料的适宜性。见表2。

表1 不同辅料与浸膏粉的配伍表

表2 不同处方颗粒均匀性检查表

试验结果表明：颗粒的均一性较好的次序为：羧甲基淀粉钠>糊精>预胶化淀粉>微晶纤维素>浸膏粉>羟丙基纤维素。

2.1.2 吸湿率的测定 将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱中恒温24 h，其内部相对湿度恒定在75%。在已干燥恒重的称量瓶底部放入厚约2 mm已干燥恒重的药粉，精确称重后置于氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内（25℃，打开称量瓶），定时称量，计算吸湿百分率[1]

（每个处方平行作3份），其中吸湿率（%）=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。吸湿百分率统计结果见表3。

表3 不同处方药粉的吸湿百分率（%）

结果显示：上述5种辅料与浸膏粉混合后，均可降低浸膏粉的吸湿性，以吸湿率为指标，依次为预胶化淀粉<微晶纤维素<糊精<羧甲基淀粉钠<羟丙基纤维素<浸膏粉，以预胶化淀粉为佳。

2.1.3 休止角测定 将上述颗粒分别加入1 g滑石粉，混合均匀，采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜的高度（3 cm处），小心地将不同处方药粉分别沿漏斗壁倒入最上面的漏斗上，直到最下面形成的药粉圆锥体尖端接触到最下面漏斗口为止，测出圆锥底部的直径，计算出休止角（tgα=H/R），结果见表 4。

表4 不同处方药粉的休止角（n=5）

结果显示：上述5种辅料与浸膏粉混合后，不同辅料的流动性，以预胶化淀粉、糊精羧甲基淀粉钠为最佳。

2.2 压片及崩解度、硬度、脆碎度等质量检查

取上述不同处方的颗粒60 g，分别用电动单冲撞击式压片机压片。按《中国药典》2005年版附录片剂项下有关的规定，对重量差异、崩解度、硬度、脆碎度进行检查，试验结果见表5。

表5 片剂质量检查结果

从片剂质量检查实验结果表明：除原浸膏片崩解较差外，其余辅料均达到要求，其中预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠组较好。

综上述总体分析：辅料用预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠为适宜。

2.3 工艺中卫生学问题

首先严把原料关，按照规定的质量标准购进原料药材。由于部分药材是全粉入药，所以前处理要先清洗，烘干，灭菌后入药；其他药材是煎煮提取，提取过程可达到灭菌要求。另外生产车间达到全面质量管理（GMP）的要求，粉碎、过筛、混合、制粒、压片等生产设备安装有捕尘装置及防止交叉污染的隔离措施。粉碎后的细粉密闭保存。综上即可保证药品卫生学要求。

3 讨论

本品实际应用对象是高寒地区特殊人群，条件比较特殊，所以选择固体剂型是比较适宜的，制得的参姜补阳益气片具有易保存、使用方便、剂量准确等优点。在固体剂型中，片剂剂量准确，质量稳定，便于识别，体积小，携带、储藏、服用方便，成本低廉。但此中药提取物黏性较大，若用水溶性填充剂虽压缩成型较好但不利于崩解。故常用水不溶性填充剂如预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙等[2]，经实验证实，预胶化淀粉可作为该药物较好的填充剂。药物溶出度与颗粒大小有关，粒径越小药物溶出越快，故选择20目和60目筛进行整粒，以除去大于20目的粗颗粒和小于60目的细粉，以保证颗粒的均一性。实验证明，用优化处方所得片剂，其质量可控，崩解时间短，较为理想。

通过相关实验，已确定参姜锁阳益气片原料药最佳提取条件[3]、获得稳定的质控方法[4-5]。该方曾以片剂应用临床和科研多年，实践证明，本方药做成片剂，有利于保持制剂的稳定性和口感，具有显著的抗疲劳作用[6-8]，故选择原片剂进行中药新药的研究开发。按此工艺条件，中试生产三批片剂，其各项检查指标均符合《中国药典》2005年版有关规定[9]。因此，该工艺合理简便可行，适宜工业化生产。

[1]李小燕．清瘟败毒胶囊的吸湿性研究及数据分析[J]．时珍国医国药，2002，13（8）：459-462.

[2]赖娟华，王晖，朱红，等．穿王消炎分散片成型工艺的研究[J]．时珍国医国药，2009，20（1）：199-200.

[3]刘珊，贾丹兵，李乃民．正交试验法优选参姜锁阳益气片的提取工艺[J]．中国药师，2011，14（9）：1270-1272.

[4]贾丹兵，刘珊，李乃民，等.HPLC测定参姜锁阳益气片淫羊藿苷的含量[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（1）：35-36.

[5]贾丹兵，刘珊，李乃民．参姜锁阳益气片的质量标准研究[J]．中国医院药学杂志，2011，31（11）：940-942.

[6]贾丹兵，巩沅鑫，李乃民，等.参姜锁阳益气片对高寒地区运动性疲劳人群血液流变学影响的研究[J].中国新药杂志，2010，19（21）：1936-1938.

[7]江南.益气降糖胶囊的质量标准研究[J].中国当代医药，2012，19（8）57-59.

[8]刘峰，张恒.益气化瘀颗粒剂质量标准研究[J].中国当代医药，2012，19（6）：52-53.

[9]国家药典委员会．中国药典[S]．一部．北京：化学工业出版社，2005：附录7.