硼中子俘获治疗人脑胶质母细胞瘤的前景和困惑

周幽心，孙 婷，杨伟廉，杜子威

(苏州大学附属第一医院神经外科暨脑神经研究室，江苏苏州 215006)

1 前言

硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy，BNCT)是一种理论上可以选择性杀伤已经浸润到正常组织中的肿瘤细胞的治疗方法。该理论基于James Chadwick对中子的发现和Maurice Goldhaber对于非放射性元素10B物理特性的研究。当10B受到低能量中子照射时，即发生核反应，产生具有高线性能量转换的α粒子，杀伤反应的范围在一个细胞内(约 5 ～9 μm)，其本身衰变为锂元素(7Li)[1]。

2 BNCT燃起了复发人脑胶质母细胞瘤临床治疗的新希望

BNCT的临床研究最早于1951年—1962年在美国展开，日本也从1968年开始进行临床试验，均以对各种形式治疗不敏感的多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiform，GBM)为治疗对象。随后欧洲一些国家如荷兰、芬兰等也开始了BNCT的临床试验[2]。近些年来Miyatake S报道BNCT能够有效减小 GBM 患者肿瘤的体积[3]，Kageji T在 1998年—2011年间对23名GBM患者进行BNCT治疗，平均生存期为19.5月，2年、3年和5年生存率分别为26.1%、17.4% 和 5.8%，优于传统的放射治疗[4]。Sköld K也认为 MGMT去甲基化的 GBM 患者行BNCT治疗效果好于常规放疗和替莫唑胺化疗[5]。Yamamoto T的研究组在日本 Tsukuba大学先后对6名胶质瘤患者行BNCT治疗，证实安全性与保守治疗相似[6～7]。这里认为对于复发GBM，在常规放射治疗受到限制，替莫唑胺化疗不敏感时，选择BNCT可能是疗效性和安全性最值得信赖的优质技术。

3 BNCT在发展中遇到的关键问题

BNCT要取得疗效，关键问题之一是肿瘤细胞内必须含有足量的10B原子，而周围正常组织和血液中10B原子的浓度是肿瘤中浓度的1/4～1/3，并且有足量的热中子被10B原子吸收。

目前研究显示，向肿瘤细胞运送足量的10B原子而尽量减少正常组织的硼含量仍存在问题。临床试验中允许使用的有两种含10B的化合物，即对二羟苯丙氨酸硼(boronophenylalanine，BPA)和巯基硼烷(sodium borocaptate，BSH)，但效果均不理想。研究者们不断地合成可增加肿瘤吸收比例的含10B化合物，并制备了多种靶向肿瘤细胞的生物制剂提高肿瘤细胞对10B的吸收，有GB—10、硼化核苷酸、硼化氨基酸和硼化的抗肿瘤单抗等[8]。近几年新出现的10B载体如Crossley EL合成的一种能够结合转运蛋白的硼烷，能将10B更有效地转到人胶质瘤细胞中[9]。Sumitani S制备的载10B的核心聚集微粒(Core-polymerized and boron-conjugated micelles，PM micelles)在血液内滞留时间延长，肿瘤组织10B含量比正常组织高7倍[10]。动物实验表明，这些制剂均可提高肿瘤组织与正常组织和血液10B的比例，临床研究有待于进一步验证。硼化的表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)和EGF受体的单克隆抗体可明显增加肿瘤细胞对10B的摄取率，提高肿瘤与正常组织比例，已进行过大量动物实验，最佳给药及联合治疗方案正在探讨中，成为很有希望的10B 携带制剂[11～12]。

BNCT要取得疗效，关键问题之二是要有发射高质量中子束的中子源，使肿瘤细胞中10B有效裂变产生α粒子从而杀死肿瘤细胞。

热中子产生的10B(n，α)7Li反应使得BNCT得以杀伤细胞，但穿透能力低，治疗脑肿瘤需要开颅手术再行照射，而超热中子有较强的穿透力，目前治疗脑肿瘤均使用超热中子，它可以穿透颅骨，到达组织深部衰减为热中子。现有的中子装置发出的射线除中子外还包括X射线和γ光子，BNCT治疗方案的基本原则是靶器官吸收中子的剂量不能超出正常组织的耐受能力。中子束设计要求提高中子能量和穿透力而不增加正常组织损伤，根据中子的能量分布和其他射线污染在治疗时间和剂量方面选择最佳的方案。美国、日本、芬兰、荷兰、瑞典和阿根廷等国家的反应堆均在不断改进中，目前尚无能够发射高质量中子束的中子源出现。俄罗斯新西伯利亚核物理研究院制造的串联式加速器，以及由我国中国原子能科学研究院和北京凯佰特科技有限公司共同开发设计的医院中子照射器，有望成为新一代专门用于临床的中子发射装置[13]。

4 BNCT人脑胶质母细胞瘤的优点

BNCT的优越性在于中子裂变在组织中产生的高线性能量转换及相关的生物学终效应和非线性效应的分析。中子介导的细胞亚致死和潜在致死性损伤无法修复、细胞周期依赖性和细胞内氧饱和度的减弱成为肿瘤细胞被杀伤的机理，因此该反应也可以杀死乏氧细胞和G0期的细胞，并对化疗和放疗后DNA损伤经常进行修复的难治性肿瘤有明显疗效，在抑制肿瘤复发上优于现有的治疗方法。

尤其脑胶质瘤干细胞(glioma stem cells，GSCs)在体内处于静止期，对放疗、化疗均有抵抗性，自其被发现以来一直受到研究者们高度重视。Bao的研究发现，CD133+的脑胶质瘤细胞比CD133-的脑胶质瘤细胞能更容易地启动DNA修复，从而具有更高的放射耐受性，因此，CD133+的胶质瘤干细胞被认为是放射治疗后肿瘤复发的根源[14]。对GSCs进行BNCT首先需要足量的10B被GSCs吸收，初步结果显示胶质瘤干/祖细胞SU2能够吸收BPA，虽然24 h细胞内10B的含量仅为分化的胶质瘤细胞SHG-44的60%，但已达到BNCT杀伤细胞的要求，在足量的热中子照射下能够被杀伤[15]。BNCT所产生的亚致死性损伤和潜在致死性损伤无法进行DNA修复;同时10B(n，α)7Li反应所产生的α粒子同样可以杀伤静止期的细胞，因此 BNCT有希望成为杀伤GSCs、治疗GBM防止肿瘤复发的技术，具体的治疗方案还有待于进一步研究。

5 结语

目前脑胶质母细胞瘤的治疗没有令人满意的方案，在所出现新方法和新技术中，BNCT无论有效性还是安全性都已得到专家们的认可，中子源、治疗剂量、治疗计划、硼的吸收和检测在不断改进中。进一步发展和优化BNCT临床治疗技术，BNCT可能成为未来治疗脑胶质母细胞瘤的最佳选择。

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