部分肿瘤标志物在常见慢性病患者中的异常表达

孙 荷 周国忠 叶 飞 吕 娟 孙 勇 董学君

肿瘤相关标志物最早在1978年由Herberman在美国国立癌症研究所召开的“人类肿瘤免疫诊断”会上提出，指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而产生和(或)升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质。肿瘤标志物存在于病人的血液、体液、细胞或组织中，对肿瘤的筛查、诊断、疗效观察、监测复发以及预后评价具有一定的价值［1］。临床应用表明，部分肿瘤相关标志物在非肿瘤患者的表达高出正常参考范围;从而造成肿瘤诊断的误诊断，并给病人带来不必要的心理负担。本文对糖尿病、心血管疾病、肺病等常见慢性病部分肿瘤相关标志物测定，以了解其异常表达状况。

资料与方法

1.临床资料:169例糖尿病患者均不同程度合并视网膜病变或周围大血管病变或肾病等并发症，患者年龄31～89岁，其中男性98例，女性71例。单纯高血压患者56例，年龄34～88岁，其中男性26例，女性30例;冠心病患者48例，年龄32～93岁，其中男性26例，女性22例;心力衰竭患者52例，年龄33～91岁，其中男性32例，女性20例。慢性阻塞性肺疾病88例，年龄40～92岁，其中男性62例，女性26例。肺源性心脏病合并心力衰竭患者44例，年龄40～92岁，其中男性31例，女性13例。糖尿病组患者的诊断参考1999年WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准(3个月内两次OGTT结果的平均值，空腹静脉血糖≥7.0mmol/L，或服糖后2h静脉血糖≥11.1mmol/L)。单纯高血压组为收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg且不伴有其他心肺疾病的患者。冠心病组具有典型心绞痛发作的特点和体征，结合观察硝酸甘油的疗效和发作时心电图的改变或依据选择性冠状动脉造影结果纳入。慢性阻塞性肺疾病主要根据吸烟等高危因素史、临床症状、体征及肺功能检查等综合分析确定。肺源性心脏病合并心力衰竭组患者若有慢性支气管炎、肺气肿、其他胸肺疾病或肺血管病变，并已引起肺动脉高压、右心室增大或右心功能不全患者纳入本组。其上各组具体诊断和鉴别诊断参考内科学第7版教材［2］。各组患者无进行性消瘦的临床症状，结合X射线及CT等入院后检查，均排除有肿瘤发生。199例正常对照组来源于健康体检者，年龄22～79岁，其中男性124例，女性75例。

2.方法:空腹抽取患者和健康体检者静脉血3ml，3500r/ min离心5min，分离血清。采用化学免疫发光法测定CA242、CA199、CA724、CA125、CYFRA21－1、CA50等肿瘤相关标志物，其中 CA242、CA724、CYFRA21－1和 CA50在 Maglumi 2000仪测定(试剂盒购于深圳新产业公司)、CA199和CA125在雅培I2000仪测定(试剂盒购于美国雅培公司)。

3.统计学方法:采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，应用单因素方差分析进行组间显著性差异检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

结果

1.糖尿病合并并发症患者血清CA242、CA199的异常表达:糖尿病合并并发症组血清 CA242和CA199水平分别为8.10±5.14U/ml和20.30± 17.00U/ml，均高于健康对照组(P＜0.01)。5%～95%可信区间分别为2.95～17.94U/ml和3.30～59.29U/ml，均高于正常参考范围0～10U/ml和0～37U/ml。CA125、CA724在糖尿病合并并发症组的表达水平和健康对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 糖尿病合并并发症患者CA242、CA199的异常表达(U/ml)

2.慢性肺病患者血清CA724、CA125的异常表达:慢性阻塞性肺疾病组和肺源性心脏病合并心力衰竭组CA724和CA125的表达水平分别为4.58± 2.19U/m l、9.89±9.21U/ml和32.11±30.54U/ml、90.97±95.18U/ml，均高于正常对照组(P＜0.01)。5%～95%可信区间分别为 2.21～11.00U/ml、 6.62～108.04U/ml，均高于正常参考范围0～6U/m l和0～35U/ml。其他肿瘤相关标志物CA211、CA50在慢性阻塞性肺疾病组和肺源性心脏病合并心力衰竭组的表达水平与健康对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05)(表2)。

表2 慢性肺疾病患者血清CA724、CA125的异常表达(U/ml)

3.常见慢性心脏疾病患者血清CA724、CA125的异常表达:血清CA724在高血压组、冠心病组和心力衰竭组的表达水平分别为3.39±0.97U/ml、5.86± 4.38U/ml和11.50±9.71U/ml，CA125表达水平分别为9.94±5.65U/ml、40.46±47.14U/ml和111.91± 104.29U/ml。其中高血压组CA724、CA125的表达水平与健康对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05)，冠心病组和心力衰竭组明显高于高血压组和健康对照组(P＜0.05)。CA724和CA125在冠心病组和心力衰竭组5%～95%可信区均高于其正常参考范围0～6U/ml和0～35U/ml。CYFRA21－1、CA50在各组间差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 慢性心脏疾病患者血清CA724、CA125的异常表达(U/ml)

讨论

肿瘤标志物的检测具有快速、简便，痛苦小、可定量等优点，而被广泛应用于临床诊断和体检中，如CA199、CA125、CYFRA21－1指标对胰腺癌、卵巢癌、胃癌的诊断和预后有重要价值。

本研究发现，冠心病和心力衰竭患者CA125和CA724的水平与健康对照组相比显著升高(P＜0.01)，95%可信区间高于正常参考范围，结果与部分国内外文献报道相近［3～6］。有证据表明慢性心力衰竭能再次激活存在于胚胎心脏的生长因子，使心肌细胞表型发生变化，造成心肌细胞由成熟型转化为胚胎型，导致CAl25分泌增加使血清中浓度增高。

慢性阻塞性肺疾病是一种常见的慢性呼吸道疾病，是由于气道非特异性炎症引起的肺通气障碍为主要症状的疾病，进而会演变成肺源性心脏病甚至心力衰竭。本研究结果显示，慢性阻塞性肺疾病和肺源性心脏病患者血清CA125和CA724水平也明显高于健康对照组(P＜0.01)。慢性阻塞性肺疾病患者增大的右心室使心肌细胞发生变化，可能是导致CA125水平增高的原因。Mehmet等［7］对慢性阻塞性肺疾病患者CA125水平的研究也支持了本文的结论。然而消化道肿瘤相关指标CA724在慢性心脏疾病和慢性肺疾病患者中的异常升高，原因尚未见文献报道，具体机制尚待进一步的研究。

169例糖尿病合并并发症患者血清 CA242、CA199水平的升高也明显高于健康对照组(P＜0.01)。Gul K等研究发现2型糖尿病病人CA199水平明显升高，并且建议高CA199患者应注意控制血糖水平。目前国内外文献对2型糖尿病患者血糖较高时血清CA199浓度升高的具体机制尚无详细阐述，初步解释可能是胰腺非癌性组织的炎症或增生造成。

以上结果表明，冠心病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和慢性肺源性心脏病合并心力衰竭可导致患者血清CA125、CA724水平升高，2型糖尿病合并并发症可导致患者血清CA242、CA199水平升高，超出通常所用的正常参考范围，提示CA125和CA724指标在冠心病、心力衰竭患者和慢性阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病患者的应用中，以及CA242和CA199在2型糖尿病患者的应用中，应当引起注意。众所周知，肿瘤标志物的特异性不高，目前公认的对于肿瘤最具特异性的标志物—甲胎蛋白(AFP)在原发性肝癌中的表达也不过60%左右，找到特异性肿瘤标志物也一直是医学界的热门课题之一。而本文中得出的几个肿瘤相关标志物在几种非肿瘤疾病中的升高的结论为肿瘤相关标志物的研究提供依据。

1 Meyskens FL Jr，Curt GA，Brenner DE.Regulatory approval of cancer risk－reducing(chemopreventive)drugs:movingwhatwe have learned into the clinic［J］.Cancer Prev Res Phila，2011，4(3):311－323

2 陆再英，钟南山，谢毅，等.内科学［M］.7版.北京:人民卫生出版社，2008:60－68，251－284，770－788

3 石丹，董少红，高虹，等.充血性心力衰竭患者CAl25与EF的关系［J］.暨南大学医学报:自然科学与医学版，2002，23(2):97－99

4 Silvia M，Fatima F，Susana C，et al.Prognostic value of CA125 in advanced heart failure patients［J］.International Journal of Cardiology，2010，140(1):115－118

5 孙水根，黄继华.血清CA125浓度改变对慢性心力衰竭患者临床诊治的价值［J］.中华急诊医学杂志，2007，16(4):424－426

6 Nagele H，Bahlo M，Klapdor R，et al.CA125 and its relation to cardiac function［J］.Am Heart J，1999，137(6):1044－1049

7 Mehmet BY，AliZ，Omer TD，etal.Role of CA125 in identification of right ventricular failure in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Clinical investigations，2011，34(4):244－248