普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的研究进展Δ

肖寒露，陈军，李俊，杨涛，方芸（1.南京中医药大学药学院，南京10046；.南京医科大学附属南京妇幼保健院，南京 10004；.南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 10008）

婴幼儿血管瘤（Infantile hemangiomas，IH）为最常见的儿童良性肿瘤，白种人新生婴儿的总体发病率为1.1%～2.6%，1周岁时的发病率更高达10%～12%[1]。IH的发病存在明显的种族及性别差异（在白种人中的发病率较黄种人与黑种人高，男女性别患病比例为1∶3～1∶5），且其在低出生体重儿和早产儿中的发病率可能更高[2，3]。IH对患儿生理及心理的潜在危害不容忽视，尤其是特殊部位、特殊类型的IH，必须在其增殖期采取积极的干预治疗。尽管IH的治疗方法众多，但均存在自身的局限或不足。自从法国医师Leaute-Labreze C等[4]于2008年在《新英格兰医学杂志》上首次报道普萘洛尔用于IH的治疗后，该领域立即引起了广泛的研究热情[5～9]。本文就IH的自然病史与发病机制、常规治疗手段及其缺陷，以及普萘洛尔治疗IH的药理作用、机制、安全用药等问题作一综述。

1 IH的自然病史与发病机制

IH具有独特的自然病史，其在临床上主要表现为2个完全不同的阶段——增殖期与消退期。IH在患儿出生时可能并不明显，但在出生后不久进入增殖期，其最初的临床表现为红色小斑块或丘疹，在随后的6个月至1年时间内瘤体持续增大并逐渐稳定，在组织学上通常表现为血管内皮细胞过度分裂增殖、肥大细胞浸润及基底膜层增厚。IH于患儿1周岁左右开始进入漫长的消退期，此阶段可持续几年甚至十几年的时间，临床表现通常为瘤体生长逐渐停止，体积持续变小，患区皮肤开始皱缩并由鲜红色转为暗红色。与增殖期一样，消退期的IH也有不同程度的肥大细胞浸润，且消退完成后仍可能遗留色素沉着、毛细血管扩张、纤维和脂肪组织沉积。

由于体内、外模型的限制，关于IH的发病机制至今尚未完全明确，目前有多种理论（如Placenta Theory、Metastatic Theory、Progenitor Cell Theory、Extrinsic Factor Theory）解释IH的起源[10]。但是，以上理论单独运用时都不足以解释关于IH的所有问题。例如，特殊的自然病史及临床表现、发病的种族及性别差异等。

免疫组织化学的研究成果可能有助于对IH发病机制的理解。在增殖期的IH内皮细胞中，血管生成的分子标记物如增殖细胞核抗原（PCNA）、Ⅳ型胶原酶（CollagenaseⅣ）、血管内皮生长因子（VEGF）以及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）呈现过度表达[11～16]。相反，VEGF与bFGF在消退期的表达则显著减少[16～18]。另外，血管生成抑制因子——转化生长因子β（Transforming growth factor-β）在IH增殖期和消退期的表达始终呈现很低的水平[16]；金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP，另一种血管生成抑制因子）则显示只在IH消退期表达[12]。以上研究结果表明，促血管生成因子与抗血管生成因子表达失衡所导致的对血管生成的调节紊乱，可能在IH的发病中扮演着重要角色[16]。

2 IH的常规治疗手段及其缺陷

尽管IH有一个自发的消退过程，但其对患儿及家庭的潜在危害必须引起充分重视，有以下情形出现时，应在其增殖期进行积极的早期干预：（1）由于IH好发于供血丰富的头面部，当其大面积发作时，存在影响患儿容貌甚至毁容的风险；（2）特殊解剖学部位（眼部、呼吸道）的IH可能造成局部压迫性梗阻，从而可能导致器官的功能障碍（如弱视甚至双目失明、呼吸受阻甚至衰竭），严重时威胁患儿生命；（3）伴发溃疡、出血以及其他综合征（如KMS综合征与PHACES综合征等）时，患儿的死亡率甚高。

IH的治疗手段众多，但一般而言，以药物治疗为主。临床上IH治疗方法的选择与多种因素相关，且主要取决于病变部位、深度（浅表、深部、混合）、范围及大小、分期、是否造成功能障碍等。目前，一线的治疗手段为皮质类固醇激素的全身性给药、局部给药及血管瘤内注射；而干扰素α、激光治疗与手术治疗常作为二线治疗手段的备选；其他的治疗手段包括环磷酰胺、长春新碱、咪喹莫特等的药物治疗、放射治疗等[19～21]。值得注意的是，以上手段运用于IH的治疗时，均存在自身的局限性，甚至引发严重的不良反应。例如，皮质类固醇激素治疗的总体有效率不高，且长期用药可能导致患儿库欣综合征样外貌变化、生长发育迟缓、胃肠道不良反应、心肌肥大、动脉高血压、溃疡创口愈合受阻、免疫抑制等；干扰素α则可引起肝药酶异常、甲状腺功能减退、抑郁等消化系统及神经系统的不良反应；长春新碱的神经系统毒性、骨髓抑制及消化道不良反应等，都使其临床应用受到极大限制。另外，过于强烈的治疗方法用于IH治疗时，必须持审慎态度，如放射治疗可能导致患儿局部组织发育障碍及恶性肿瘤发生率提高。

3 普萘洛尔治疗IH的药理作用及机制

2008年，Leaute-Labreze C等[4]在使用普萘洛尔治疗出生后不久的婴儿心脏病时，意外发现2例婴儿所患IH颜色变浅、范围缩小。此后，他们又应用普萘洛尔治疗了9例颜面部IH患儿，结果均有明显疗效且未见严重不良反应，仅个别出现血压偏低。该报道立即引发了普萘洛尔治疗IH的临床应用与基础研究的热潮。截至2011年，已有关于应用普萘洛尔成功治疗颜面部[22]、眼部[23～26]、呼吸道[27～31]、肝脏[32，33]以及其他伴有并发症、多病变部位、甚至严重威胁患儿生命的重症IH[34～36]的大量报道，并证实了普萘洛尔能改变IH的自然病史、阻滞其增殖、介导并促进IH的早期凋亡。进一步的研究表明，普萘洛尔对处于增殖期与消退期的IH均有显著疗效[37，38]。另外，单独使用普萘洛尔（而不借助其他任何药物治疗或手术治疗等手段）治疗IH也已经被证实有确切疗效[39，40]，从而消除了对IH的治疗效果是由其他治疗手段所主导的疑虑。诸多学者推荐其取代皮质类固醇激素成为IH的一线治疗手段[27，41～44]。中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会脉管性疾病学组也已确定普萘洛尔为治疗血管瘤的一线药物，并纳入《口腔颌面部血管瘤治疗指南》[45]。

然而，普萘洛尔治疗IH的机制迄今尚未完全明确。目前，比较公认的[4，8，9，46]治疗机制认为可能是以下 3 个方面共同作用的结果：（1）抑制一氧化氮（NO）合成与释放，从而导致瘤体血管收缩，此在临床上表现为用药后短时间内瘤体颜色变浅，触诊质地变软。（2）下调VEGF与bFGF的表达而抑制血管生成，并表现为用药中期IH的生长阻滞。（3）介导并加速毛细血管内皮细胞凋亡从而导致用药后期瘤体消退。另外，普萘洛尔抑制间质金属蛋白酶-9（MMP-9）以及人脑微血管内皮细胞（HBMEC）的表达也可能潜在地抑制了IH的血管生成[8，9]。而拮抗Ⅰ型葡萄糖载体（Glut-1）的受体[7，47]、诱导IH内的间质干细胞分化以及诱导G蛋白偶联受体基因表达的多态性从而提供内源性的β受体阻滞[5]等，都可能在普萘洛尔治疗IH的过程中发挥潜在作用。

4 普萘洛尔治疗IH的安全用药问题

就普萘洛尔治疗IH而言，至今尚未形成统一的治疗方案，且主要集中在给药剂量与治疗周期的差异。目前，比较公认的治疗方案[7，37，48]如下：在详细了解患儿病史并经体格检查确认其心肺功能正常之后，以首剂量0.5 mg·kg－1分2～3次口服给药并密切监测患儿的重要生命体征（如脉搏、心率、血压等）与血糖水平。若未发现明显的不良反应，则日剂量以0.5 mg·kg－1的幅度（或倍量）递增直到产生明显的治疗效果或达到2～3 mg·kg－1的维持剂量（一般不超过2 mg·kg－1，且已有研究证明，1.5～2 mg·kg－1日剂量即可加速IH的消退[46]）。治疗周期一般要求持续到IH的增殖期结束或者瘤体消退并持续稳定，以防止因过早停药而导致病情复发[28，37，44]。另外，为预防普萘洛尔停药后的反跳作用，一般要求采用2周以上的时间跨度缓慢减少剂量直至停用。

以上治疗方案应用于IH的临床治疗，已被广泛证明有显著疗效，且鲜有严重不良反应的报道。尽管如此，对普萘洛尔用药可能存在的心动过缓、低血压、低血糖等严重不良反应，亦不可掉以轻心[48，49]。一般而言，IH患儿采取普萘洛尔治疗时应已基本形成正常的食物摄取，且在治疗初期应频繁喂食，并加强对重要生命体征与血糖水平的监测力度，以尽量避免以上严重不良反应的发生。尤其值得注意的是，普萘洛尔用药的不良反应对于中国人来说可能有更高的发生率，因为华人对普萘洛尔的耐受能力较差，敏感性高。已有文献[50]证明，华人对β受体阻滞药的敏感性较白种人至少高2倍，在使用普萘洛尔治疗IH时，有必要适当地降低给药剂量。正因此，国内治疗IH的日剂量多在1～1.5 mg·kg－1，且已被证明安全有效[51，52]。

5 问题与展望

普萘洛尔作为一种非选择性的β受体阻滞药，现已被广泛证实具有治疗IH的确切效果，且已有研究证明[44]，普萘洛尔治疗IH时可能存在剂量-疗效的相关性。但鉴于普萘洛尔用药有导致严重不良反应的可能，盲目加大给药剂量往往会伴随更大的风险。显然，普萘洛尔的不良反应在很大程度上与给药途径有关，且口服给药已被证明生物利用度低，存在显著的首关效应，故真正到达患处并发挥疗效的药量有限。若能将普萘洛尔透皮给药并直接作用于IH患处，在保证疗效的同时，可以有效减免不良反应的发生，并且给药更加方便，剂量尚可提高。另外，目前已有文献[53～56]报道其他种类的β受体阻滞药（如醋丁洛尔与噻吗洛尔）用于IH的临床治疗同样有显著效果，且安全性可能更佳。故有必要开展深入研究以寻求最佳的β受体阻滞药用于IH的临床治疗，并积极的探索理想的治疗方案，以为攻克IH提供有力支持。

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