介入热化疗栓塞术治疗中晚期肝癌60例临床观察

孙志强 王 徽 陈 健 (吉林省肿瘤医院介入治疗中心，吉林 长春 130012)

介入性肝动脉化疗栓塞术一直被公认为治疗中晚期肝癌首选治疗方法，但因反复性介入治疗引起肿瘤细胞产生耐药性，致肿瘤复发;多次应用化疗药引起机体免疫功能下降;术后残存肿瘤细胞分泌大量血管内皮生长因子，导致肿瘤新生血管再生，肿瘤细胞对化疗药物耐药、患者机体免疫功能的下降，是其总体疗效欠佳的最主要因素。介入性热疗与化疗栓塞联合应用治疗肝癌，能够克服以上不利因素，并可以提高肿瘤控制率，减少转移和复发〔1〕。本文拟对原发性中晚期肝癌患者进行介入治疗，对比观察行介入热化疗栓塞术和行单纯介入化疗栓塞术的临床疗效及毒副作用。

1 材料与方法

1.1 一般资料 2008年6月至2010年10月我院原发性中晚期肝癌患者60例，男54例，女6例，年龄33～78〔平均(56.2±21.9)〕岁。病例均依据病史、症状、体征，经影像学(CT、MRI、DSA等)检查加血清甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原(CA199)及病毒标志物测定明确诊断，其中10例肝穿刺活检病理确诊。初诊时Karnofsky评分均≥50，预计生存期＞3个月。无严重的肝硬化，无严重肾功能损害及心脑血管疾病，无感染、出血、肝性脑病等介入治疗禁忌证，无外科手术史。治疗组乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性者27例，丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性者3例，肝功能Child-Pugh A级28例，B级2例，巴塞罗那临床肝癌分期标准(BCLC)B分期27例，C分期3例;对照组HBsAg阳性者26例，HCV抗体阳性者4例，肝功能child-Pugh A级29例，B级1例，BCLC B分期28例，C分期2例。两组在分期与临床症状上无显著差异(P＞0.05)。

1.2 方法 两组均采用Seldinger法经股动脉穿刺行肝总动脉造影，治疗组根据患者肝功能状况，肿瘤血管直径，患者的耐受程度及HGC-3000热疗机厂家(珠海和佳医疗设备有限公司)提供的温度，并参照文献〔2〕，通常温度设置为46℃ ～55℃，流速为0.3 ml/s，灌注时间为30 min。治疗方案:奥沙利铂(海王药业)100～120 mg+5%葡萄糖540 ml加入热疗机的高压注射筒中进行加热，将热疗机加热装置连接导管尾端，表柔比星(海正药业)50 mg、羟喜树碱(黄石药业)20 mg稀释后经导管灌注，盐酸平阳霉素(哈尔滨博莱制药公司)8～16 mg+超液化碘油(法国加柏公司)5～20 ml充分混合后行肿瘤血管栓塞，再用可吸收性明胶海绵栓塞相应的小动脉。4～6 w后行第2次介入热化疗栓塞，两组患者均完成2～4个疗程治疗。对照组只行常规栓塞灌注未行介入热疗，两组用药剂量及周期均相同。

1.3 疗效评价标准 根据美国肝病学会(AASLD)疗效评价RECIST修订版标准(HCC)，完全缓解(CR):所有目标病灶动脉期增强显影均消失;部分缓解(PR):目标病灶(动脉期增强显影)的直径总和缩小≥30%;稳定(SD):缩小未达到PR或增加未达到进展(PD);PD:目标病灶(动脉期增强显影)的直径总和≥20%或出现新生病灶，治疗前后行肝脏增强CT检查，比较病灶变化。总有效率为CR+PR。远期疗效判定随访患者的生存期计算6、12、18、24个月生存率。根据Karnofsky评分标准为指标评价两组治疗后生活质量改善情况，治疗后评分增加≥20为显著改善，增加≥10为改善，未增加为稳定，减少为下降。比较两组治疗前与治疗后4 w血清AFP下降情况，下降＞50%为明显下降，下降20% ～50%中度下降，下降＜20%轻度下降，升高。按WHO标准评定毒副反应。

1.4 统计学方法 应用SPSS 14.0统计软件，计量资料比较用t检验，计数资料及率的比较用χ2检验。

2 结果

2.1 病灶变化 治疗组CR 14例，PR 14例，SD 1例，PD 1例，有效率93.3%(28/30);对照组CR 13例，PR 8例，SD 6例，PD 3例，有效率70%(21/30)，治疗组有效率较对照组明显提高(P ＜0.05)。

2.2 生活质量改善Karnofsky评分 治疗组显著改善、改善、稳定、下降分别为 5、19、4、2 例，对照组分别为 3、14、4、9 例;Karnofsky评分治疗组提高24例，有效率80%，对照组提高17例，有效率56.7%，治疗组较对照组明显提高(P＜0.05)。

2.3 血清AFP浓度下降情况 治疗组明显下降、中度下降、轻度下降、升高分别为 7、11、8、4 例，对照组分别为 4、8、6、12例;下降率分别为86.7%、60%，治疗组下降率较对照组明显提高(P＜0.05)。

2.4 生存期 两组6、12、18、24个月生存率分别为100%，100%;90%，70%;90%，50%;70%，40%，治疗组6个月年生存率较对照组无明显提高(P＞0.05)，12、18、24个月生存率较对照组明显提高(P＜0.05)。

2.5 毒副反应 两组均有部分患者出现轻度化疗反应如恶心呕吐、食欲减退、轻度肝功能下降等表现。治疗组在热疗过程中轻度出现腹痛、发热、一过性心率血压下降、术后血尿素氮(BUN)略升高给予对症治疗后缓解。

3 讨论

目前中晚期肝癌以综合治疗为主，单纯介入化疗栓塞、单纯热疗对肿瘤细胞均有杀伤作用，但都有一定局限性。HGC-3000肿瘤介入热疗机有多种传感器，计算机能自动精确地控制灌注液体的温度、压力及流速，治疗过程中电脑实时监控各项参数指标，全自动保护。介入热疗与化疗栓塞联合应用协同作用的原理:①介入热疗使肿瘤供血微血管扩张，增加了碘油的填充程度和交通支的栓塞，有利于栓塞趋于完全，肿瘤区内碘油填充越密实，肿瘤血管凝固性坏死的程度就越高，能提高机体细胞的免疫功能〔3〕，能促进免疫细胞的活性和细胞因子的合成。②介入热疗使癌细胞膜流动性增高，使细胞膜的通透性增加，从而增加了细胞对药物的吸收和渗透，使细胞内药物浓度增加，在不增加药物剂量情况下提高肿瘤细胞对药物的摄取，蓄积于癌细胞内的化疗药物增多;能够取得较好的治疗效果，血清学AFP测定指标反映出介入热化疗栓塞组明显优于单纯介入化疗栓塞组〔4〕。③介入热疗通过抑制多药耐药性P-糖蛋白表达及抑制肿瘤细胞耐药基因表达，减少或逆转肿瘤耐药性发生〔5〕，从而提高化疗的敏感性，可提高某些化疗药物(如铂类、蒽环类等)的细胞毒性〔6〕，故治疗组选用奥沙利铂(OXA)。④介入热化疗能抑制肿瘤血管内皮生长因子(VEGF)合成与分泌，减少肿瘤血管再生〔7〕防止肿瘤生长和转移。介入热化疗栓塞治疗晚期原发性肝癌可明显提高疗效、生活质量和改善症状，且不增加化疗的消化道及骨髓毒副作用。介入热化疗栓塞术是治疗中晚期肝癌的一种安全、有效的治疗方法。

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7 Sawaji Y，Sato T，Takeuchi A，et al.Anti-angiogenic action of hyperthermia by suppressing gene expression and production of tumour-derived vascular endothelial growth factor in vivo and in vitro〔J〕.Br J Cancer，2002;86(10):1579-83.