乳腺癌中EGFR基因的表达和致病机制

李珊珊

（上海大学系统生物技术研究所，上海 200444）

众所周知，乳腺癌是最常见恶性肿瘤之一[1]。近几年来通过采用手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等综合治疗手段使乳腺癌的治疗情况得到了很大改善。但大多数患者还是会出现复发或转移、或发现时就已经出现多发转移，其一般预后较差情况[2]。EGFR（表皮生长因子受体）是表皮生长因子受体家族中的4个成员之一，EGFR的表达水平与乳腺癌淋巴结转移有关，可为预测乳腺癌的淋巴结转移提供依据[3,4]。本文为此具体报道了乳腺癌中EGFR基因的表达和致病机制。

1 EGFR的生物学概述

表皮生长因子受体是含有1186个氨基酸的糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。它在肿瘤的发生、增殖、侵袭过程中都起着重要作用，传递肿瘤的“生长信号”。EGFR结合相应配体后与邻近的受体形成二聚体，酪氨酸残基磷酸化而使酪氨酸激酶活化，EGFR再与信号转导途径的其他蛋白反应[5]。研究表明，在人类约30%的常见肿瘤中，EGFR存在高表达或异常突变，所以它的表达与疾病的发生和预后密切相关。常见的有EGFR信号系统受体的过量表达和（或）受体的改变，但以前者更为多见[6]。

2 乳腺癌中egfr基因的表达

乳腺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，EGFR在正常乳腺组织、乳腺增生组织和乳腺癌组织中皆可有阳性表达，染色细胞膜和（或）胞浆，呈棕褐色，但程度有所不同。有研究发现，如果使EGFR在具有低转移力的人乳腺癌MTC细胞系中高表达，可以明显增强MTC细胞的转移能力。还有研究乳腺癌原发灶EGFR的PU值与腋淋巴结转移程度相关，随着淋巴结转移数目的增加，其EGFR的PU值也越大，其中≥10个淋巴结转移组的PU值最大，无淋巴转移组最小，差异具有显著性，提示了EGFR对乳腺癌的淋巴转移起着一定的促进作用[7]。目前临床已经使用一些药物通过抑制EGFR和HER2来治疗乳腺癌。拉帕替尼可以同时作用于EGFR与HER2。拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗HER2+晚期MBC的疗效已经确定。拉帕替尼、曲妥珠单抗联合化疗或内分泌治疗能明显提高疗效。新的一年中，有望获得拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗 HER2+MBC的结果。同时，拉帕替尼联合其他细胞毒药物、内分泌药物及靶向药物仍是研究热点，部分结果也将发表。目前世界上将TEACH试验和ALTTO试验作为拉帕替尼治疗早期乳腺癌的临床试验。TEACH试验主要针对HER2+而未使用曲妥珠单抗治疗的患者，用于检测使用拉帕替尼治疗HER2+乳腺癌患者的疗效。ALTTO试验也是针对HER2+的乳腺癌患者，比较单用拉帕替尼、曲妥珠单抗及曲妥珠单抗联合拉帕替尼的疗效[9]。同时目前抑制表皮生长因子受体（EGFR）与配体的结合已成为临床上抗上皮细胞肿瘤的重要策略之一。而当EGFR抑制剂起到抗肿瘤效果的同时其生理作用导致的皮肤不良反应也接踵而至。

3 乳腺癌中egfr基因的致病机制

目前，EGFR的表达对乳腺癌发生、发展所起的作用仍不清楚，存在很多争议。进一步了解EGFR表达对乳腺癌发生的调控机制可以为乳腺癌的治疗和预后研究提供生物学依据，是目前仍需重点研究的科学问题。有研究者选取82名已经发生扩散的乳腺癌患者为研究对象，对其局部扩散的组织进行取样分析，研究这些组织中 EGFR的表达情况。检测发现其中14人EGFR表达阳性，而另外68人表达阴性。通过随访，EGFR表达阳性的患者在治疗后存活期达到9年的比例为43.0%，而EGFR表达阴性的患者则为60.0%[8]。有研究报道EGFR-C与乳腺癌的血管生成和血道转移有关。EGFR-C可结合并激活EGFR-2，可能有促进肿瘤血管生成的作用[8]。但也有报道EGFR蛋白过表达与乳腺癌局部淋巴结转移无相关性。而部分针对EGFR为靶向药物的研究已经进入临床试验阶段。有研究认为，EGFR过表达的乳腺癌MB-231细胞和HER-2过表达的KPL-4细胞比其他细胞对靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂ZDl839更敏感[10]。在前瞻性研究中，相比其它乳腺癌，IHC检测更多的化生癌过表达EGFR。因此，患这种侵袭性乳腺肿瘤的病人对ZD1839的治疗更敏感，这对将来的抗癌研究有很强的指导意义[11]。

总之，乳腺癌的病因尚不十分清楚，发病机制非常复杂，影响发病的因素很多。EGFR基因的异常激活和编码蛋白的过度表达以及抑癌基因的缺失、突变失活导致细胞增殖失控而恶性转化，可能是肿瘤发生的分子生物学基础。

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