川芎嗪治疗急性缺血性脑卒中的系统评价

赵丽霞 刘安昌 刘向红 王海刚 谷劲松 钱俊刚 张庆柱 (山东大学药学院，山东 济南 500)

脑卒中是多种造成神经功能缺损的脑血管疾病的统称，其中约88%是缺血性脑卒中〔1〕。目前治疗AIS的药物主要包括溶栓剂、抗凝剂、抗血小板剂、自由基清除剂、神经保护剂等。由于溶栓时间窗过窄，限制了其临床应用。在国内，中草药及其提取物治疗AIS的试验已被广泛开展。其中，川芎嗪可以清除氧自由基、改善血液流变学、抗血栓形成及溶解血栓，是目前防治AIS较为理想的药物〔2～4〕。但目前对川芎嗪治疗AIS的临床研究多为小规模、分散进行，是否已有充分可靠的证据支持其作为AIS的常规治疗方案尚不清楚。本研究对川芎嗪治疗AIS的随机和半随机对照试验进行系统评价，分析川芎嗪治疗AIS的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 所有含有安慰剂或者空白对照的川芎嗪治疗AIS的随机或半随机对照试验。

1.1.2 纳入标准 研究对象为首次发病的AIS患者，年龄、性别不限。急性定义为脑卒中起病后30 d内。缺血性脑卒中的定义符合WHO的诊断标准，并经CT/MRI排除出血性脑卒中〔5〕。综述类、文摘类、述评类文献，或数据有误、数据不完整或无法获得确切数据的文献，以及重复发表的文献予以剔除。

1.1.3 结局评估指标 主要结局指标：(1)治疗期间死亡率(任何原因引起的死亡);(2)后期回访死亡人数或者依赖性。次级结局指标：(1)川芎嗪治疗前后进行的神经功能缺损评分。例如，美国国立卫生研究院卒中量表或者斯堪的那维亚卒中量表。在纳入的研究中神经功能缺损评分是依照中国脑血管疾病全国性会议制定的标准〔6〕;(2)规定治疗期后期的死亡人数或者依赖性;(3)不利作用;(4)生活质量。

1.2 文献检索 以川芎嗪、脑卒中、中风、脑梗死，ligustrazine，Chuanxiongzine，tetramethylpyrazine，cerebral apoplexy，stroke，acute cerebral accident，apoplexia，cerebral infarction 为关键词，检索 Cochrane Library、MEDLINE、Embase、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库。检索截止时间为2010年3月30日。于2010年3月完成了中国脑卒中试验注册库检索，并手工检索山东大学图书馆最新医药类期刊。

1.3 研究质量评价和资料提取 两名评价者独立用统一的质量评价表格采用由Cochrane系统评价手册推荐的质量评价标准对每一篇符合纳入标准的文献进行质量评价〔7〕：(1)随机性;(2)分配隐藏：充分，不充分，未知;(3)盲法：调查者盲，受试者盲，结果评价者盲;(4)回访的完整性;(5)意向性治疗分析。两位研究者设计资料提取表，提取和核对数据，如遇数据或资料缺乏，电话联系作者予以补充。如遇分歧，通过讨论解决。

1.4 统计学分析 采用RevMan 5.0软件。研究间异质性采用χ2检验，若P＜0.1采用随机效应模型，反之则采用固定效应模型进行合并分析。二分类资料采用相对危险度(RR)及95%CI表示，连续性资料采用均数差(MD)及95%CI表示。

2 结果

2.1 纳入文献描述 根据检索策略，共检索到相关文献79篇，通过阅读全文及详细试验方法后，纳入处于急性期的缺血性脑卒中的试验19篇，其中只有4篇描述了随机化方法〔8～11〕，其余均只提及随机分组〔12～26〕;纳入2篇是短暂性脑缺血发作(TIA)〔27，28〕;最后纳入的文献共21 篇，除1 篇文献未描述男女比例外，其余20篇文献共有男性患者1 210例，女性患者804例。纳入试验全部在国内完成，均为无盲处理，均未提及分配隐藏以及样本量含量计算。纳入试验的疗程为10 d～1个月，主要为2 w。

2.2 疗效分析结果 AIS主要临床结局指标死亡率、预定回访后期死亡人数或者依赖性，在纳入的试验中均未提及。本文主要分析以次级指标表述川芎嗪对缺血性脑卒中的治疗。

2.2.1 神经功能缺损变化分值 2项试验用川芎嗪联合常规治疗对照常规治疗后神经功能缺损分值变化。2项试验〔11，22〕都表明治疗后神经功能缺损分值变化具有统计学差异。两试验间无异质性(P=0.65)，合并分析表明治疗AIS时，川芎嗪联合常规治疗比仅用常规治疗更能降低神经功能缺损分值(MD=2.49，95%CI〔1.00，3.98〕)。

2.2.2 神经功能缺损分值 共计4项试验比较了治疗组与对照组神经功能缺损分值评分情况。其中2项试验〔10，19〕结果显示两组间存在显著性差异(MD=－3.11，95%CI〔－5.59，－0.63〕;MD= － 4.77，95%CI〔 － 8.92，－ 0.62〕)，2 项试验〔11，15〕结果显示两组间没有显著性差异(MD= －4.10，95%CI〔－8.59，0.39〕;MD= －3.10，95%CI〔－7.10，0.90〕)。4 项试验合并分析表明川芎嗪组在治疗后比对照组改善了神经功能(MD= －3.55，95%CI〔－ 5.28，－1.81〕)。没检测到异质性(P=0.91)。

2.2.3 川芎嗪组与对照组的AIS疗效比较 纳入试验中，共有 13 个试验列出了 AIS 治疗后的疗效情况〔10，11，14～19，21～24，26〕，检验发现各试验存在一致性，因此按疗程将试验分成三组进行分析，即亚组一(＜2 w)，亚组二 (2～3 w)，亚组三(＞3 w)。亚组一的9个试验合并分析后，治疗组疗效优于对照组，亚组中有实质性异质性存在(P=0.03)。亚组二合并结果表明治疗组与对照组无统计学差异(P=0.06)。亚组三合并结果表明治疗组疗效优于治疗组(P=0.03)。三亚组合并分析后表明治疗组与对照组比较差异有统计学意义，治疗组疗效优于对照组(P=0.02)。

2.2.4 川芎嗪组与对照组的TIA疗效比较 纳入试验中共有2个试验〔27，29〕研究TIA，其中1个试验表明治疗组与对照组无显著统计学差异〔29〕(MD=1.35，95%CI〔0.92，1.98〕)，另 1 个试验则表明治疗组与对照组有统计学差异〔27〕(MD=1.25，95%CI〔1.10，1.42〕)。两试验合并分析后结果表明治疗组与对照组具有统计学差异，治疗组疗效好于对照组(MD=1.27，95%CI〔1.12，1.44〕)，两试验无异质性(P=0.68)。

2.2.5 治疗组与对照组的不良反应 处于AIS的19个试验里，有 5 个试验提及了明确的不良反应〔11，12，14，21，24〕，考虑到这 5个试验间存在较大异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。结果表明对照组与治疗组无显著统计学差异(P=0.69)。

3 讨论

本系统评价纳入的试验，19个试验针对AIS，2个试验针对TIA。通过合并纳入文献，发现川芎嗪联合常规治疗能显著降低神经功能缺损分值，改善神经功能。在疗程较短时(＜2 w)，川芎嗪治疗有较好的疗效。在较长疗效的观察中，由于纳入文献数量较少，在2～3 w疗程组未获得显著性结果。纳入研究TIA的2个试验合并结果表明，川芎嗪治疗组疗效好于对照组。因此，根据现有文献证据，认为川芎嗪是治疗AIS的有效药物，未来应增加较长疗程研究，确认川芎嗪的远期效果。

在本文纳入的5篇关于川芎嗪不良反应的报告中，1个试验报告了急性脑梗死后的二级出血〔11〕，因此撤销了川芎嗪与阿司匹林疗法。其他报道不良反应主要包括使用川芎嗪过程中出现皮疹、头晕、腹泻、全身酸沉无力、异常感觉〔14，20，21，24〕。但是合并结果并未显示治疗组与对照组不良反应发生率具有显著性差异。应该指出的是，5个试验仅在短期疗程中对安全性问题进行评估，要更好评价川芎嗪的安全性，仍需更大规模的且带有长期回访的临床试验。

本文纳入文献仅有2个试验提及回访，其余试验仅在治疗期后期简单评估了川芎嗪的功效，因此本文未能给出关于川芎嗪治疗缺血性脑卒中的长期疗效。而且，由于纳入的试验质量不高，关于川芎嗪的短期疗效需要谨慎评价，因为观察到的表面的有利作用可能仅仅由低质量的方法以及偏倚产生。故川芎嗪在降低缺血性脑卒中远期死亡率和残疾率方面的效果还需要进一步大样本、多中心的试验来证实。

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