三白草酮的药理作用研究进展Δ

徐春蕾，吴玉兰，邵江娟，薛平，李祥（南京中医药大学药学院，南京210046）

三白草酮的药理作用研究进展Δ

徐春蕾＊，吴玉兰，邵江娟，薛平，李祥#（南京中医药大学药学院，南京210046）

目的：推动三白草酮药理作用及其机制的研究。方法：查阅国内、外文献，综述近年来三白草酮在保肝、抗炎、神经保护及其他方面的药理作用及其机制。结果与结论：三白草酮作为一种结构独特的木脂素，具有广泛的药理活性，尤其在保肝方面，其可通过抗氧化、抗炎而起保肝作用。

三白草酮；保肝；抗炎；神经保护

三白草系三白草科三白属植物三白草Saururus chinensis（Lour.）Baill的干燥地上部分[1]。2010年版《中国药典》（一部）记载，本品具有利尿消肿、清热解毒之功效，内服用于治疗水肿、小便不利、淋沥涩痛、带下；外用治疗疮疡肿毒、湿疹[2]。三白草酮为从三白草中分离得到的一种结构独特的木脂素。现代研究表明，它具有保肝、抗氧化、抗炎、神经保护等多种活性，现综述如下。

1 保肝作用

三白草酮具有较为显著的保肝作用，可显著减弱CCl4所致的大鼠肝细胞损伤，降低丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，抑制谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（GPx）水平的降低，改善脂质过氧化，抑制丙二醛（MDA）的产生，这提示三白草酮可能是通过抗氧化作用而发挥保肝活性的[3]。体外试验表明，三白草酮、三白草酮A、1′-Epi-三白草酮的保肝作用与水飞蓟宾效果相当，其中三白草酮A效果稍强于水飞蓟宾[4]。三白草酮对映体也能显著降低CCl4诱导的小鼠急性肝损伤模型中GPT和MDA含量，说明其具有保肝作用[5]。

苯肼能促进肝脏铁积累和铁蛋白的表达，引起肝细胞死亡，增加血浆花生四烯酸的浓度。三白草酮对小鼠注射苯肼而形成的铁积累诱导的肝损伤有保护作用，它通过激活腺苷单磷酸活化激酶（AMPK）而减轻肝损伤，效果接近阳性药二甲双胍。通过铁和花生四烯酸协同形成的体外肝细胞损伤模型，进一步证实了三白草酮是通过激活上游蛋白苏氨酸蛋白激酶（LKB1）而活化AMPK，进而阻止线粒体功能紊乱和肝细胞凋亡[6]。三白草酮还能保护肝细胞免受脂肪积累引起的氧化应激反应，能抑制高脂膳食引起的肝损伤和AMPK的下调，进一步证明三白草酮是通过抑制肝脏X受体（LXR）α-甾醇调节因子结合蛋白（α-SREBP）-1c介导的肝脂肪变性而发挥保肝作用的[7]。

三白草酮还能抑制肝癌细胞HepG2中T-丁酰基过氧化氢诱导的氧化性损伤，它以浓度和时间依赖方式诱导肝脏血红素加氧酶（HO）-1的表达，抑制活性氧族物种（ROS）的增生；且三白草酮促进了核因子E2相关因子2（Nrf2）的核积聚作用，增加了抗氧化反应元件（ARE）的促进剂特性。如果用p38细胞分裂素活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂（SB203580）处理细胞，则会减少三白草酮诱导HO-1的表达，可见三白草酮是通过p38MAPK-Nrf2/ARE途径诱导HO-1表达而起抗氧化作用的[8]。三白草酮对正常小鼠高剂量对乙酰氨基酚（APAP）产生的肝脏毒性有减毒作用，而对Nrf2基因敲除小鼠高剂量APAP产生的肝脏毒性无减毒作用，进一步证实了三白草酮是通过影响Nrf2而起作用的。体外试验表明，三白草酮是通过活化蛋白激酶C（PKC）-δ、抑制糖原合成酶激酶（GSK）-3β的磷酸化、促进Nrf2的活化而起减毒作用的[9]。

Seo CS等[10]通过脂多糖（LPS）/D-氨基半乳糖致小鼠败血症模型发现，腹腔给予从三白草根中提取的三白草酮、1′-Epi-三白草酮可显著提高小鼠存活率，由20%可增加到80%，同时可以降低血浆中肿瘤坏死因子（TNF）-α和ALT活性，表明三白草酮还可以通过下调TNF-α和保肝作用来提高小鼠存活率。

2 抗炎作用

三白草酮具有抗炎和保护细胞作用，能通过抑制I-κBα蛋白磷酸化和p65核转位，抑制内质网应激相关因子CCAAT/强化因子凝结蛋白（C/EBP）和活化剂蛋白（AP）-1的活化，从而抑制LPS诱导的巨噬细胞（RAW264.7细胞）中诱生型一氧化氮合酶（iNOS），TNF-α和环氧合酶-2（COX-2）基因的表达[11]。三白草酮还能抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中一氧化氮（NO）的产生[12]。电泳迁移率变动表明，三白草酮没有抑制LPS 引起的核因子（NF）-κB的DNA结合活性和IκB-α的降解，而是剂量依赖性地抑制NF-κB的亚基RelA的转活活性，表明三白草酮是通过抑制NF-κB的亚基RelA的转活活性而抑制LPS诱导的NO产生的。近来发现三白草酮减少了LPS诱导的RAW264.7细胞中TNF-α的产生，而非巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-2的产生，减弱了c-丝裂原活化蛋白激酶的激酶1/2-胞外信号调节激酶1/2（c-Raf/MEK1/2ERK1/2）的磷酸化和NF-κ B的活性，表明三白草酮通过c-Raf/MEK1/2/ERK1/2途径抑制了NF-κB的活性，从而抑制了LPS诱导的巨噬细胞中TNF-α的表达，这可能就是三白草酮抗炎作用的机制[13]。

三白草酮不仅能抑制巨噬细胞中炎症因子的产生，对其他炎症反应也具有抑制作用。Lee CS等[14]发现，三白草酮对老鼠小神经胶质细胞中dsRNA诱导的主要促炎反应酶iNOS表达有抑制作用；进一步实验发现，dsRNA促进了主要炎症转录因子即信号传导与转录活化因子（STAT）1/3的表达，也活化了c-氨基末端激酶（c-Jun JNK），表明三白草酮的抗炎作用是通过阻断小神经胶质细胞中JNK-STAT1/3-iNOS的信号途径介导的。Min HJ等[15]用小鼠过敏性哮喘模型来评估三白草酮对过敏源诱导的气管炎的作用，发现三白草酮强烈抑制支气管肺泡灌洗液（BALF）中被标记的嗜酸性和淋巴细胞的渗透性，能改善支气管中的黏液分泌性杯状细胞超常增生和胶原沉淀。与之对应的体外试验表明，三白草酮剂量依赖性地抑制了辅助性T细胞（Th2细胞）的发育和由之产生的IL-4，以及转录因子GATA-3介导的IL-5，说明三白草酮对过敏源诱导的气管炎改善很有可能是因为抑制了促进Th2细胞发育的GATA-3的活性。

3 神经保护作用

三白草酮可剂量依赖性抑制十字孢碱诱导的C6大鼠神经胶质瘤细胞中细胞凋亡蛋白酶——半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase），尤其是Caspase-3的表达，上调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤（Bcl）-2活性，进而抑制细胞凋亡[16]。利用缺血缺氧敏感性神经细胞研究三白草酮的抗缺血缺氧作用，发现它能显著降低皮质神经元在氧糖缺失（OGD）/再冲氧过程中的损伤；三白草酮并不是通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）诱导的细胞膜去极化和细胞内钙内流，直接清除活性氧和氮物种如H2O2和过氧化亚硝酸盐实现的，而是通过大幅减少OGD/再冲氧过程中神经元中的活性氧和氮物种的形成，抑制OGD/再冲氧诱导的线粒体跨膜电位的去极化，恢复抗氧化酶过氧化氢酶（CAT）和SOD的活性[17]实现的，这显示三白草酮具有神经保护作用。

4 其他作用

Han KY等[18]研究发现，三白草酮可以通过抑制破骨母体细胞分化的关键转录因子NF-κB，活化T细胞核因子（NFATc）-1和AP-1的转录，从而抑制破骨母体细胞的分化；同时体内实验表明，三白草酮可以抑制LPS导致的骨损伤。三白草酮对IL-1β和重组人干扰素（IFN）-γ诱导的胰腺B细胞损伤具有抑制作用，预先给予三白草酮能提高胰腺B细胞RINm5F的活性，其机制是三白草酮抑制了胰腺B细胞中STAT-1、STAT-3和STAT-5的磷酸化，NF-κB的活性，iNOS基因的表达，从而抑制NO的产生；体内实验也证实了其胰腺保护作用[19]。最新研究发现，三白草酮还具有活化前列腺癌细胞和乳腺癌细胞中Caspase-3的作用，具有治疗癌症的潜力[20]。

5 小结

三白草酮具有众多的药理活性，尤其在保肝方面，可以通过抗氧化、抗炎而起保肝作用，它能抑制ROS的增生，清除过量自由基，调节机体自由基清除系统，抑制TNF-α、NF-κB等细胞因子的活性，调节相关酶的活性，从不同角度保护肝细胞。随着肝脏疾病研究的不断发展，三白草酮的肝保护作用及其机制的研究将更加深入。

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R285.5；R282.75

A

1001-0408（2012）31-2969-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.31.34

Δ“江苏省研究生创新工程”2011年度项目（794）；江苏高校优势学科建设工程资助项目（ysxk-2010）；南京中医药大学青年自然科学基金项目（11XZR11）

＊讲师，博士研究生。研究方向：中药化学与分析。E-mail：xcl-127@163.com

#通讯作者：教授，博士研究生导师。研究方向：中药化学与分析。E-mail：lixiang_8182@163.com

2011-08-14

2012-02-20）