唇腭裂患儿认知相关脑区的磁共振结构影像学分析*

1.广东省深圳市儿童医院放射科（广东 深圳 518026）2.香港大学教育学院交流与沟通障碍研究中心3.广东省深圳市儿童医院口腔科

谢 娜1 杨 峰2 干芸根1 Bradley McPherson2 向 葵1 束 煌3 林飞飞1

唇腭裂（Cleft lip/palate）是一种常见的颌面部畸形。据文献报道，很多唇腭裂的儿童或成人都有认知缺陷[1，2]，过去认为这是因为患者外表异常而缺乏自信心所致，近年来有学者提出，与认知功能有关的脑区发育异常可能是造成唇腭裂患者认知缺陷的基础[3]。高分辨磁共振结构成像以及相关的图像分析技术为研究大脑组织的形态结构特征提供了可行的技术手段。DARTEL（diffeomorphic anatomical registration using exponentiated Lie algebra）是统计参数图软件（SPM）提供的最新的基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）工具包[4]，使分析过程中式被试间的大脑图像配准更加精确。本研究以唇腭裂患儿及正常对照为观察对象, 应用最新的VBM-DARTEL分析法, 考察唇腭裂患儿与正常婴儿之间与认知有关的脑区结构的差异。

材料和方法

1.1 研究对象 唇腭裂患儿均为深圳市儿童医院口腔科的住院病人，入组标准为：（1）非综合征性（单纯性）唇腭裂，中耳及内耳功能正常；（2）妊娠期大于36周；（3）出生时体重大于2500克；（4）体内无金属移植物存在；（5）颅脑常规MRI表现正常。排除标准为：有并发症，除唇腭裂外有其他疾病（如，遗传综合征，室间隔缺损，或围产期窒息），有全身慢性疾病。最后入组唇腭裂患儿共 10 例，年龄6-24月，平均14.4月（SD=4.2），所有受试者均为华南地区汉族儿童。正常对照组10例，为年龄（校正月龄）和性别与唇腭裂患者相匹配的健康婴儿。本研究经医院伦理委员会批准通过，扫描前向受试者父母或监护人解释清楚实验目的、方法，并与其签订知情同意书。

图1 唇腭裂患儿的脑组织密度与健康被试存在差异的脑区示意。红色显示为健康被试的灰质密度高于患儿的脑区，蓝色显示的是患者灰质密度高于健康被试的脑区，绿色显示的为健康被试的白质密度高于患者的脑区。图中显示所用的为标准化成年人脑模板，以利于精确定位显著的脑区。涉及的具体脑区部位见表1。

1.2 MRI序列和扫描参数磁共振数据使用1.5T MR全身成像系统(GE EXCITE, Mikaukee, USA）采集，并用最新的8通道头线圈接收信号以提高信噪比。扫描前给予患儿0.5ml/kg水合氯醛灌肠镇静，扫描时受试者仰卧。所有研究对象首先进行常规头部磁共振成像获得T1与T2图像，由两名放射科副主任医师对其进行诊断,未发现显著形态学异常者进入后续的扫描序列。所有纳入者的3D T1图像通过3D快速扰相梯度回波序列(FSPGR)获得，扫描参数如下：TR=8ms，TE=1.7ms，翻转角20度，层厚l.4mm，NEX＝1，FOV为24cm，矩阵256×256，使用内插技术，ZIP＝2，全脑共采集232层轴位图像。

1.3 数据分析 在MATLAB 7.6平台上，以SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）处理脑结构图像，VBM分析主要使用SPM8所配备的VBM－DARTEL软件包[4]完成。数据预处理的基本步骤包括：(1)筛查每个被试的图像扫描质量及整体的解剖异常；(2)调整图像的原点为前联合(Anterior Commissure，AC），并校正图像方位与标准模板图像的坐标轴基本一致；(3)运用SPM的分割功能分割灰质、白质及脑脊液后，运用DARTEL工具箱来实现高维度的配准与标准化：进行刚性变换，然后将所有图像的平均作为初始模板，进行6次迭代过程，每次迭代均将所有个体的图像与前一次的模板进行配准，产生一系列流动场(flow field),将配准后的个体图像再次平均得到新的模板，最后将图像配准到MNI空间,并且得到平滑后的图像；(4)检查样本的同质性。经过以上过程，针对灰质和白质分别共得到两种标准化的参数图，一种是未经调制的，反映组织的密度信息；一种是考虑图像在配准过程中产生的变形，对体素强度进行调制后的参数图，反映组织的体积信息。最后对这两类参数图进行统计分析，采用双样本t检验进行组间比较，先采用体素水平的p<0.005作为最初阈值，后将团簇水平的校正后p<0.05作为确定显著区域的条件。

结 果

VBM-DARTEL提供的是组织密度及体积的信息。基于VBM-DARTEL的统计检验显示，唇腭裂患儿与正常对照组的灰质与白质组织密度存在显著差别。在双侧内侧额叶、辅助运动区、中前扣带回及双侧丘脑的背内侧核，唇腭裂患儿的脑灰质密度显著低于正常对照组；而在左侧梭状回、海马旁回、舌回及小脑灰质交界的区域，唇腭裂患儿的脑灰质密度则显著高于正常对照组。唇腭裂组左侧顶叶(轴位涉及的脑区包括顶下小叶、缘上回、角回)皮层下白质的组织密度显著低于正常对照组。有显著差异的具体坐标定位、统计值及示意图见表1及图1。关于脑组织体积的分析没有显示任何组间差异。

讨 论

唇腭裂是一种极常见的先天性颌面部畸形[4]，在我国，新生儿唇腭裂的发病率约为1/700[5]。唇腭裂的儿童易于比同龄人的智商低，语言问题的发生率亦显著高于普通人群[6]，例如30－40%的唇腭裂儿童有阅读障碍。唇腭裂个体社会适应行为异常发生率也很高，社交抵制、羞怯或朋友较少[7]。这种社会适应行为异常过去多被认为是因外表异常而缺乏自信心所致。然而，研究发现，与对照组相比，唇腭裂受试者的自我评价正常，甚至高于对照组，由此推论，与唇腭裂相关的社会适应行为异常可能不是继发于与颜面畸形有关的心理因素，而是神经发育异常的直接结果[8]。

表1 唇腭裂患儿与健康对照组存在脑组织密度差异的脑区及统计结果

面部和脑部在胚胎发育的过程中关系非常紧密。唇腭裂的病因是胚胎在发育期面突融合受到致畸因子影响，不能正常融合所致，而其他系统，包括中枢神经系统亦有可能受到同一致病因子影响，因此唇腭裂常见于许多综合征。在没有其他并发症的非综合征性唇腭裂，国外亦有研究发现，患者不仅存在颌面部的畸形，中枢神经系统也存在不同程度的结构和功能异常[9]。因此推论许多存在于唇腭裂患者的伴发缺陷，尤其是听觉、言语以及社会适应行为异常，都可能与中枢神经系统的结构异常和功能紊乱有关。

目前国内外对于唇腭裂患者中枢神经系统异常的研究还处于起步阶段[8，9]。有学者发现，非综合征性唇腭裂男孩与正常对照组相比，听觉皮质及前额叶皮质(ventral frontal cortex, VFC)的体积和表面积均较小，而VFC正是指导人类社会适应行为的关键区域[8]。还有研究发现，唇腭裂成年男性的颞上回异常增大，而这种病理性增大的颞上回可能与IQ较低有关，也可能与认知功能低下有关[10]。

额叶内侧皮层与人的社会认知有着密切的关系[11]。扣带回是脑的边缘系统的一部分，其功能牵涉情感、学习和记忆。运动辅助区的功能与学习新运动及执行学习好的运动序列有关。丘脑的背内侧核则是产生觉察意识的场所。大脑前额叶与丘脑背内侧核有着密集的往返纤维联系，通过后天学习联结成功能一体，形成觉察系统。本研究发现，在双侧内侧额叶、辅助运动区、中前扣带回及双侧丘脑的背内侧核，唇腭裂患儿的脑灰质密度显著低于正常对照组。我们还发现左侧顶叶皮层下（轴位涉及的脑区包括顶下小叶、缘上回、角回）白质的组织密度，唇腭裂组也显著低于正常对照组。左顶叶下部病变的患者在理解逻辑语法结构时有困难，外伤后顶下小叶受损的病例常有记忆下降，而优势半球的缘上回和角回受损时常会出现失用症、失写症等。这些差异都提示唇腭裂患儿可能存在与认知功能和社会适应行为有关的脑结构和功能的异常。

此外，左侧梭状回、海马旁回一部分、舌回一部分及部分小脑灰质区，本研究唇腭裂组的灰质组织密度高于对照组，原因可能与唇腭裂患者这些区域脑灰质的代偿性发育有关。

本研究中，双侧内侧额叶、辅助运动区、中前扣带回及双侧丘脑背内侧核灰质的组织密度，以及左侧顶叶皮层下白质的组织密度，唇腭裂组都显著低于正常对照组，而这些区域均是与认知功能密切相关的脑区，这提示唇腭裂患儿认知功能异常的可能性高于对照人群，因此我们对此类患儿应当进行认知功能的早期检查和早期干预，这对于完善唇腭裂的序列治疗，提高患儿的健康水平，尤其是对于提高其将来的学习、生活能力，具有重要的意义。

非常感谢四川大学华西医学中心磁共振实验室吴杞柱博士在本研究数据后处理方面给予悉心指导。

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