苯海索在小儿脑性瘫痪肌张力障碍治疗中的应用①

杨雪，曹建国

苯海索在小儿脑性瘫痪肌张力障碍治疗中的应用①

杨雪，曹建国

肌张力障碍是脑瘫患儿常见的临床表现，它可致运动功能障碍、言语功能障碍、吞咽困难及流涎。苯海索(安坦)是一种中枢性抗胆碱药，它用于治疗成人肌张力障碍的历史悠久，但治疗小儿脑瘫肌张力障碍的临床经验相对较少。本文就苯海索治疗小儿脑瘫肌张力障碍的疗效、用法用量、不良反应及作用机制进行综述。

肌张力障碍；脑性瘫痪；苯海索；综述

[本文著录格式]杨雪，曹建国.苯海索在小儿脑性瘫痪肌张力障碍治疗中的应用[J].中国康复理论与实践,2012,18(10): 919-921.

肌张力障碍(dystonia)是脑瘫患儿常见的临床表现。据统计，15%～25%的脑瘫患儿并发有肌张力障碍的表现，以肌张力障碍型和混合型为主[1]。肌张力障碍引起四肢肌肉不随意收缩产生不自主运动从而导致运动功能障碍，还常引起言语障碍、吞咽困难及流涎[2]。脑瘫患儿的肌张力障碍多为全身性或节段性。全身性肌张力障碍的存在严重影响脑瘫患儿的运动功能水平及生活质量，影响患儿康复治疗的效果，其治疗也一直是临床康复医师的难题。苯海索(trihexyphenidyl，又名“安坦”)是一种中枢性抗胆碱药，其对原发性或继发性肌张力障碍的治疗效果已经得到肯定。之前的很多研究已在病因学和临床上证实其有效性[3-6]，但不良反应明显限制它的使用，脑瘫儿童用药经验更加缺乏。近年来对苯海索治疗小儿脑瘫肌张力障碍的研究逐渐增多，本文就苯海索治疗小儿脑瘫肌张力障碍的有效性、用法及安全性进行总结。

1 肌张力障碍的定义及临床表现

肌张力障碍是一种不自主、持续性肌肉收缩引起的扭曲、重复运动或姿势异常综合征[7]。主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的不自主运动和异常姿势是肌张力障碍的特征性表现。肌张力障碍累及肌肉的范围和强度变化很大，临床表现各异，但同一患者的受累肌群相对恒定，肌张力障碍具有模式化的特点，不同于舞蹈症的肢体远端显著、不规则、无节律的动作特点。肌张力障碍的不自主运动易累及头颈部肌肉、躯干肌、肢体的旋前肌、指腕屈肌、趾伸肌和趾屈肌等。不自主运动在随意运动时加重，休息和睡眠时减轻或消失，精神紧张、不良情绪和劳累常使病情加重。脑瘫患儿肌张力不全除导致运动功能障碍外，还可引起构音障碍、吞咽困难、流涎等，严重影响患儿的生活质量。

2 苯海索治疗小儿脑瘫肌张力障碍的有效性及安全性

脑瘫患儿的肌张力障碍主要为全身性或节段性，局灶性少见。脑瘫患儿的局灶性肌张力障碍，肉毒毒素注射是目前最有效且常用的方法[8]。全身性肌张力障碍的治疗方法主要包括口服药物治疗、巴氯芬鞘内注射、抗癫痫药治疗，临床常用的是前两种。巴氯芬鞘内注射成本较高，在我国难以推广。抗癫痫药包括苯二氮类如氯硝西泮、卡马西平、苯妥英钠等，主要对发作性运动性肌张力障碍有效，但缺乏有循证依据及推荐治疗的证据[9]。另外，很多脑瘫患儿并发有智力低下，抗癫痫药物对认知功能的影响也值得重视。口服药物治疗仍是目前临床最常用的方法。口服药物主要包括抗胆碱能类药物和多巴胺能药物，前者如苯海索、普罗吩胺、苯扎托品等，以苯海索最常用；后者如复方左旋多巴、麦角溴胺等，以左旋多巴最常用。但多数药物作用轻微或短暂，加大剂量时运动症状可有改善，但出现患者不能耐受的全身副作用，如嗜睡、反应迟钝、情绪异常等。目前尚无苯海索及左旋多巴治疗肌张力障碍的对比研究，故无法明确这两者疗效的差别。但临床关于苯海索应用的研究较多，且在治疗小儿脑瘫肌张力障碍方面的研究也越来越多，多数学者推荐苯海索作为治疗小儿脑瘫肌张力障碍的首选口服药物。脑深部电刺激术、基因治疗是治疗肌张力障碍的新方法，目前都还处于研究阶段[10-11]。

2.1 苯海索治疗小儿脑瘫肌张力障碍的有效性 早在20余年前，苯海索已经开始用于治疗肌张力障碍，并被证实是有效的[3]。循证医学研究也证实，大剂量的苯海索对年轻的节段性和全身性肌张力障碍患者治疗有效(Ⅰ～Ⅱ级证据)[12]。但苯海索用于脑瘫患儿肌张力障碍的研究却始于近十年。2001年进行第一个关于苯海索治疗小儿脑瘫肌张力障碍的试验，并得出肯定的结论，22例患儿接受苯海索治疗后，18例患儿的上肢功能和/或口腔功能显著改善[13]。其他的研究也得出类似结论[14-15]。一项对101例并发肌张力障碍的脑瘫患儿进行的临床随访研究中，患儿的平均年龄为7岁10个月(范围0～18岁)，苯海索每2周缓慢加量，至有效剂量或出现不良反应。所有患儿3～4个月随访临床症状1次，家长每2周向医生汇报治疗情况。结果表明，91%的患儿(93例)对苯海索耐受良好，平均治疗时间达3年7个月；97例患儿治疗有效，肌张力障碍程度减轻，不自主运动减少，其中上肢59.4%，下肢37.6%，流涎减少的为60.4%，另有24.7%的患儿言语功能改善[16]。在运动功能方面，上肢功能改善最明显，其次为手功能、口腔功能、下肢功能及头部躯干功能，无痉挛且高级认知功能保留的患儿疗效较好[17]。然而，苯海索短期应用疗效并不明显，它发挥作用的时间窗较长，起效时间需12～16周，疗程一般需要2～3年甚至更长。一项起始治疗后随访期为12周的研究得出阴性结论，其样本量较小(n=12)，随访时间较短，可能会对结果造成影响[18]。

总的来说，苯海索是治疗小儿脑瘫肌张力障碍的有效药物，并可明显改善由肌张力障碍所致的躯体功能障碍、流涎、吞咽困难及言语障碍。苯海索可推荐作为小儿脑瘫肌张力障碍的首选口服药物[19-20]。

2.2 苯海索治疗小儿脑瘫肌张力障碍的用量及疗程 苯海索在使用过程中需从小剂量开始，缓慢加量至有效剂量或出现不良反应。一般起始剂量为1～3mg/d，缓慢加量，每2周加量10%～20%至目标剂量，每天剂量分2～3次服用，尽量在日间服药，一日3次服药时间可为早8点、中午及下午4点，一日2次服药时间可为早8点和中午。起始目标剂量为25～45mg/d不等，加至目标剂量后观察数周，以便观察到最大疗效。每日最大剂量根据患儿耐受性及对药物的反应而不同，可至80～100mg[21]。需要提出的是，国内临床中使用的剂量一般不会超过2～4mg/ d，远远低于国外25～45mg/d的目标剂量。推测原因可能是2～4mg/d的剂量可以出现临床疗效，如果并发肌张力障碍脑瘫患儿在服用苯海索后粗大运动功能分级或手功能分级等系统评估结果的改善有统计学意义，可能需要25～45mg/d的大剂量。具体原因尚需我国学者进一步临床试验。苯海索的起效时间慢，疗程较长，一般需要2～3年甚至更多。在一个临床试验中[16]，患儿的平均疗程为3年8个月，64%患儿的用药时间超过3年，治疗时间与开始接受治疗的年龄无关。

2.3 苯海索的不良反应 苯海索的不良反应发生率较高但易耐受。其不良反应主要有中枢性不良反应和外周的抗胆碱能作用。中枢性不良反应常见的有易激惹、夜间睡眠不安、记忆困难、意识错乱、幻觉、嗜睡等；外周的抗胆碱能作用常见的有口干、视物模糊、腹部绞痛、便秘、厌食所致的体重减轻、尿潴留等。还有极少量伴舞蹈徐动症的患者出现不随意动作增加，无其他需要治疗的严重不良反应。外周性不良反应最常见的为便秘，44%的患儿在低于0.4mg/kg∙d的剂量出现不良反应，且治疗时间越长不良反应越明显[16]；中枢性不良反应最常见的是易激惹，38.7%的患儿出现易激惹症状，甚至有患儿需要用镇静剂来控制激惹症状[17]。患儿不良反应的出现与苯海索的剂量和疗程也有关系，剂量越大疗程越长，不良反应越明显。

尽管苯海索不良反应发生率高，但其耐受性良好，大部分患儿的用药时间超过3年。之前发现儿童对于较大剂量的耐受性高于成人，治疗效果相对较好[15]。7岁以上患儿出现副作用的比例较7岁以下高，但结果无统计学意义，可能说明患儿年龄越小对苯海索耐受性越好[13]。如果大剂量苯海索疗效显著但外周性不良反应明显，可使用抗胆碱能活性药物吡啶斯的明来对抗其不良反应；如果仅有视物模糊，可口服毛果芸香碱改善症状[21]。

3 苯海索治疗脑瘫患儿肌张力障碍的原理

脑瘫患儿肌张力障碍的确切发病机制尚不明确。目前普遍认为，基底节神经功能障碍是导致肌张力障碍的主要原因，而基底节-丘脑-皮层环路的功能失衡是最主要的环节。基底神经节的功能是通过两条通路来实现的，一条是依赖于D1样受体的直接通路，另一条是依赖于D2样受体的间接通路。这两个通路组成一个正负反馈回路，通过调节神经递质的浓度来产生不同的神经功能。间接通路的过度活跃常导致肌张力障碍，并且这种过度活跃很可能是由于多巴胺能与胆碱能系统的失衡引起的[22]。因此，增强脑内多巴胺能作用、降低胆碱能作用可以治疗肌张力障碍。乙酰胆碱是重要的神经递质，它与M3胆碱受体结合抑制直接通路，但与M1胆碱受体结合兴奋间接通路。乙酰胆碱活性过高可致间接通路过度兴奋，纹状体功能亢进，使苍白球抑制功能减低，进而导致丘脑皮层投射过度兴奋，使得皮层兴奋性增高，致使运动筹划紊乱和输出增加且不协调，由此影响脊髓和脑干中间神经元的兴奋性，使其抑制功能减弱和紊乱，最终引起肌肉的不自主过度收缩或运动的不协调[23]。苯海索是一种中枢抗胆碱药，它可以阻断胆碱受体而减弱纹状体-丘脑通路中乙酰胆碱的作用，维持基底神经节两条通路间的平衡，从而减轻肌张力障碍的程度。

4 小结

肌张力障碍是脑瘫患儿常见的临床表现，它引起四肢肌肉不随意收缩，产生不自主运动，从而导致运动功能障碍、构音障碍、吞咽困难及流涎，严重影响脑瘫患儿的康复效果及生活质量。

众多研究表明，苯海索是治疗小儿脑瘫肌张力障碍的安全有效药物，可显著改善患儿上肢功能、手功能、口腔功能、下肢功能及头部躯干功能，对言语障碍及流涎也有较好疗效。其不良反应明显但可耐受，无严重不良反应，且价格低廉，性价比较高，值得推广。

不足的是，目前所有的用药经验均来自国外的研究，尚无我国学者研究苯海索治疗脑瘫患儿肌张力障碍的报道，且缺乏用药治疗的规范与指南，年轻的康复医师无法借鉴前辈的经验。因此，我们应该规范化小儿脑瘫肌张力障碍的口服药物治疗。另外，目前肌张力障碍的治疗仅限于缓解症状，我们还应寻求肌张力障碍基因治疗的生物医学方法，以便更好地解决这个难题。

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App lication of Trihexyphenidyl in Dystonia in Children w ith Cerebral Palsy(review)

YANG Xue,CAO Jian-guo.DepartmentofRehabilitation Medicine,Shenzhen Children's Hospital,Shenzhen 518026,Guangdong,China

Dystonia is common in childrenw ith cerebral palsy.It can causemotor dysfunction,and is frequently associated w ith altered speech articulation,abnormal swallow ing,and excessive drooling.A lthough trihexyphenidyl(Artane)is an anticholinergic agentw ith a long history of use in themanagementof dystonia in adults,information is lim ited regarding the use of trihexyphenidyl in children.This study reviewed the clinical experience of the use of trihexyphenidyl in children w ith cerebral palsy for dystonia,w ith special emphasis on benefits and tolerability.

dystonia;cerebralpalsy;trihexyphenidyl;review

R742.3

A

1006-9771(2012)10-0919-03

2012-04-17

2012-05-30)

深圳市儿童医院康复科，广东深圳市518026。作者简介：杨雪(1984-)，女，湖北谷城县人，硕士，医师，主要研究方向：康复医学。通讯作者：曹建国。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.10.007