血管生成素样蛋白的结构与功能

孟庆欣

（中南大学湘雅医院内分泌科，湖南 长沙 410008）

血管生成素样蛋白家族（Angptls）于1999年由Kim等[1]根据Ang1和Ang2的氨基酸同源性，利用同源PCR扩增，在寻找Ang新成员时发现的。作为一类新的分泌性糖蛋白家族，目前发现成员有Angptl1～7。它们与Ang在组成上具有同源性和相似的结构域，都包含N端的卷曲-卷曲结构域和C端的纤维蛋白原样结构域，所不同的是不能与Ang受体Tie1或Tie2结合。许多研究表明，Angptl家族对代谢和血管生成发挥重要的作用。本文主要介绍Angptls的结构、表达特点和功能。

1 Angptls 的结构与表达

Angptls具有共同的结构特点，且Angptl mRNA的表达均具有特异性。Angptl1主要表达在一些分泌性脏器以及心脏、肾脏、肝脏、骨骼肌中，在胃肠道也有较弱的表达。Angptl2由493个氨基酸组成，在骨骼肌、心脏、肠道、胃、子宫以及脂肪组织中具有较高水平的mRNA。Angptl3由460个氨基酸组成，研究发现，Angptl3是肝X受体（LXR）的靶基因，在肝脏调节脂质代谢中发挥重要的作用。Angptl4是Kim等从人和老鼠的胚胎cDNA中克隆出来的，含有406个氨基酸，主要表达于肝脏和脂肪组织中，少量存在于肠、胎盘以及垂体。人的Angptl 5至今没有发现同源性，在心脏和软骨细胞中表达，其作用不明。Angptl6 在肝脏中高表达，也存在于脑、心脏、骨骼肌、肾脏以及造血干细胞中。Angptl7是新近发现的一个新成员，其mRNA最主要表达在神经系统、角膜和小梁网中[2]。

2 Angptls的功能

2.1 Angptls与代谢

Angptl3与脂质代谢的关系，首先是Koishi等[3]的研究发现，肥胖小鼠品系KK中出现了一种血脂水平显著降低，但体质量、血糖和胰岛素水平和KK小鼠比较无明显差异的突变小鼠KK/snk，进一步研究证实，KK/snk小鼠发生了Angptl3基因突变，继而导致血脂水平的下降。而用腺病毒介导Angptl 3过表达或者静脉注射纯化的Angptl 3则可使KK/snk小鼠血脂水平显著升高。这些都证明，Angptl3具有升高血脂的作用。同时，Angptl有3抑制内皮脂酶（EL）的活性，调节血浆HDL胆固醇（HDL-C）的作用。Shimamuna等[4]发现，Angptl3基因缺陷性小鼠显示出低水平的血浆HDL-C，其含量可通过注射腺病毒介导的Angptl3来提高。

同源性分析显示，Angptl4与Angptl3具有高度同源性。Yoon等[5]研究发现，Angptl4是过氧化物酶体增殖激活物受体γ（PPAR-γ）的下游靶标，而PPAR-γ在调节脂肪细胞分化和胰岛素敏感中起着重要作用。Ainin等[6]的研究表明，在过表达Angptl4的小鼠中，不仅血和肝中三酰甘油水平显著上升，而且小鼠的肝糖原显著增加，血糖水平明显降低。

2.2 Angptls与胰岛素抵抗

Inukai等[7]以链唑霉素（STZ）处理小鼠（胰岛素缺乏）和db/db小鼠（胰岛素抵抗），发现胰岛素缺乏小鼠肝脏Angptl3在mRNA和蛋白质水平的表达较对照组升高2.2倍，而db/db小鼠提高超过3倍，并在给予注射胰岛素后这种现象逆转。这说明，无论是胰岛素缺乏还是胰岛素抵抗的小鼠模型中，Angptl3的表达均增加，并且胰岛素可直接抑制Angptl3的表达。

Oike等[8]在研究Angptl6基因敲除的小鼠中发现，小鼠的血胆固醇和游离脂肪酸浓度明显升高，且表现为严重的高胰岛素血症和胰岛素抵抗。而Angptl6转基因小鼠的情况恰恰相反，静脉注射Angptl6腺病毒表达载体可显著降低肥胖小鼠的体质量，降低其血糖，逆转其胰岛素抵抗。这说明，Angptl6具有抗肥胖和胰岛素抵抗的作用。

2.3 Angptls与血管发生

血管生成素在血管发生、重建以及正常结构和功能维护中的作用已为人们所共识，Angptl具有和Ang一样的结构域，也具有调控血管发生的作用。

Kim等首先报道，Angptl1、Angptl2具有较弱的内皮细胞出芽功能。但是进一步体内研究发现，Angptl2基因转染的小鼠皮肤血管的数目明显增多，而Angptl1转染的小鼠的血管数目则无明显变化。Dhanabal等进一步证实[9]，Angptl1重组蛋白可抑制内皮细胞的增殖、迁移以及管状物的形成，这说明Angptl1具有抑制血管发生的作用。但是Angptl1和Angptl2具有高度的同源性，推测两者可能以某一种相互作用的方式作用于内皮细胞的未知受体，共同调节血管发生，以维持正常的生理功能。这种假说被Kubota等证实[10]，他发现单独敲除Angptl1基因或者Angptl2基因，斑马鱼血管发育正常，而同时敲除后，则会导致严重的血管缺陷，这说明，Angptl1和Angptl2是血管发生必不可少的条件。Angptl3也具有诱导血管生成的作用。Camenisch等[11]对人的脐静脉内皮细胞研究中也发现，Angptl3可通过整合素αvβ3受体结合诱导内皮细胞的粘附和迁移作用，而αvβ3中和抗体可阻断该作用。进一步试验证实，Angptl3可与肝脏内皮细胞上的αvβ3受体结合，诱导新生血管形成。

与Angptl1的作用类似，Angptl4抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖和迁移，抑制HUVEC体外管状物的形成[12]。在Angptl4转基因小鼠肿瘤移植试验中发现，Angptl4转基因小鼠的肿瘤明减小，而且肿瘤中的血管数量减少、官腔变小，这些都说明Angptl4具有抑制血管发生的作用。最近一项研究发现[13]，Angptl4基因缺陷的小鼠中淋巴管增加，但Angptl4在淋巴管的形成过程中是否发挥作用，还有待进一步研究。

Angptl6也具有诱导血管发生的作用。Olike等[14]研究发现，表皮角化细特异表达Angptl6的转基因小鼠与非转基因小鼠相比，转基因小鼠出血管过度增生现象。体外研究中发现，Angptl6可增强内皮细胞的趋化性、血管的通透性，对内皮细胞的迁移有促进作用。

简而言之，Angptl1和Angptl4抑制血管发生，Angptl2、3、6诱导血管形成，但是Angptl5、7与血管发生的关系，目前尚未见报道，还需要做大量的研究。

3 结 语

Angptl具有共同的结构特点，与代谢紊乱和血管生成有着密切的关系。作为一种对代谢具有调节作用的蛋白，Angptl的研究对各种代谢性疾病的机制研究和防治提供新的科学依据，而Angptl与血管发生的关系，对于探讨血管发生的机制、心血管疾病、恶性肿瘤等疾病的防治有着重大的意义。但是，目前对angptls的研究处于起步阶段，还有很多问题尚不清楚，如Angptl受体究竟是什么；Angptl的表达是由什么样的网络调节的，特别是对Angptl5和Angptl7这两个成员，还都需要做大量的研究。

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